超低出生體重兒追趕生長與神經結局的研究

謝 洋，庾靜云，陳靄信，陳玲燕，賴雪芳，周玲芳，吳東明，郭濤波，李玉鳳

（東莞市婦幼保健院兒童保健科，廣東 東莞 523000）

（專業學組：廣東省醫學會兒科學分會兒童保健學組）

超低出生體重兒（ELBW）即出生體重＜1000 g 的活產兒，國內發生率0.1%。超低出生體重兒經過積極的營養支持及出院后的喂養干預和指導，多數的超低出生體重兒會在18 個月到2 歲內完成追趕生長，但是小于胎齡兒（SGA）及出生體重≤750 g 的超低出生體重兒可能更容易發生宮外發育遲緩[1]。超低出生體重兒遠期不良神經結局的發生率為19.6%，已有的研究認為不良結局的主要危險因素為孕周＜32 周﹑伴出生窒息﹑新生兒呼吸窘迫綜合征﹑顱內出血以及使用有創機械通氣。既往多關注早產兒住院期間的營養及并發癥情況，而忽視了出院后喂養，導致其生長遲緩。超低出生體重兒神經心理發育異常是多因素作用的結果：過早地離開母體，腦細胞增殖數量減少，腦重量相對降低，神經系統成熟過程受阻，腦部結構與功能尚不完善[2]。本研究依據早產兒保健服務指南對超低出生體重兒給予全面的系統管理，全面監測其體格生長﹑神經心理發育情況，盡早發現生長發育問題，進行早期干預﹑治療和特殊教育，以促進生長發育實現追趕生長，改善其發育水平﹑減少大腦發育遲緩﹑嗜睡﹑驚厥問題的發生，改善神經發育結局，為降低超低出生體重兒的不良神經結局提供參考。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選擇2018 年1 月—2019 年12 月在東莞市婦幼保健院兒童保健高危兒管理專科就診的超低出生體重兒200 例。排除出生窒息﹑全身系統性疾病及遺傳代謝疾病﹑染色體病﹑手術外傷史﹑康復干預治療史患兒。納入標準：（1）出生體重＜1000 g；（2）有完整的出生信息﹑家庭信息﹑住院信息采集；（3）簽署研究知情同意書。排除標準：（1）病情未穩定﹑自動出院的高危新生兒；（2）出生窒息兒；（3）全身系統性疾病及遺傳代謝疾病；（4）染色體病；（5）手術外傷史；（6）康復治療史。依據納入和排除標準最終選取了157例超低出生體重兒納入研究，依據胎齡與體重之間的關系分成SGA 組和非SGA 組。隨訪至矯正月齡24 個月時成功隨訪 147 例，其中男90 例﹑女57 例。SGA 組68 例﹑非SGA 組79 例。

1.2 研究方法

依據《早產兒保健服務指南》[3]對超低出生體重兒建立早產兒專案隨訪及早期干預。喂養方面：進行強化營養﹑強化母乳喂養的咨詢與指導，及時正確添加輔食及補充營養素；特殊教育方面：建議家長回應性撫養，強調全身檢查﹑體格檢查﹑神經心理檢查及特殊檢查；早期干預﹑治療方面：根據神經心理行為發育評估的結果進行適度的視﹑聽﹑觸等感知覺刺激，豐富語言環境，創造主動運動的機會，安排適合其年齡特點的游戲活動。分別在矯正胎齡40 周﹑矯正月齡1 個月﹑矯正月齡6 個月﹑矯正月齡12 個月﹑矯正月齡18 個月﹑矯正月齡24 個月時檢測其體重﹑身高﹑頭圍。在矯正月齡6 個月﹑矯正月齡12 個月﹑矯正月齡18 個月﹑矯正月齡24 個月時用兒童發育行為評估量表評估其發育商（DQ）。由兒童保健科﹑兒科﹑眼科﹑耳鼻喉科﹑康復科等多學科共同檢視其不良神經結局，主要包括大腦發育遲緩﹑嗜睡﹑驚厥等異常。

1.3 統計方法

運用軟件SPSS26.0 對研究數據進行系統處理，利用卡方檢驗完成追趕生長的神經結局與未完成追趕生長的神經結局的比較；運用獨立樣本t檢驗超低出生體重兒干預前后體重﹑身高﹑頭圍及發育水平的比較。

1.4 評價指標

以2006 世界衛生組織（World Health Organization，WHO）兒童體格發育評價標準為參考標準，計算年齡別體重Z 評分（weight for age Z-score，WAZ）﹑年齡別身長Z 評分（length for age Z-score，HAZ）﹑身長別體重Z評分（weight for length Z-score，WHZ）。

2 結果

2.1 SGA 組與非SGA 組兒童的體重比較

非SGA 組兒童在校正40 周﹑矯正1 個月﹑矯正6個月﹑矯正12 月和矯正18 月的體重比SGA 組要重，且有顯著差異。但隨著隨訪時間的延長，這種差異逐漸地縮小。在矯正月齡24 個月時兩組兒童在體重的比較上已經無明顯差異（P＞0.05），詳情見表1。

表1 SGA 組與非SGA 組兒童的體重比較

2.2 SGA 組與非SGA 組兒童矯正24 個月時體重﹑身高﹑頭圍﹑DQ 值的比較

SGA 組與非SGA 組超低出生體重兒在矯正月齡24個月時年齡別體重﹑年齡別身高﹑年齡別頭圍相比都無明顯差異，但非SGA 組兒童的DQ 值比SGA 組兒童的DQ 值要低，且差異具有顯著性（P＜0.01）。與非SGA組相比超低出生體重兒在矯正月齡24 個月時年齡別體重﹑年齡別身高﹑年齡別頭圍及兒童發育行為評估量表DQ 值的結果，詳情見表2。

表2 SGA 組與非SGA 組兒童矯正月齡24 個月的體重、身高、頭圍、DQ 值比較

2.3 SGA 組與非SGA 組兒童的DQ 值比較

兩組患兒的發育商差距隨著年齡增大在不斷增大，直至矯正月齡24 個月時表現出顯著差異（P＜0.01），詳情見表3。

表3 SGA 組與非SGA 組兒童DQ 值的比較

2.4 SGA 組與非SGA 組兒童的體格追趕完成度

SGA 組與非SGA 組早期（矯正月齡6 個月內）的追趕完成存在明顯差異，SGA 組體格追趕較非SGA 組明顯落后。矯正至24 個月時兩組的體格追趕無明顯差異，追趕完成度在90%以上，詳情見表4。

表4 SGA 組與非SGA 組兒童體格追趕完成度的比較

2.5 追趕完成兒童與追趕未完成兒童的DQ 值比較

追趕完成兒童與追趕未完成兒童在DQ 值的增長與神經結局上都存在明顯差異，追趕完成好的其智能發育水平要高于追趕完成不良的患兒，且未完成追趕生長的兒童其智能追趕明顯不足，詳情見表5。

表5 追趕完成兒童與追趕未完成組兒童的DQ 值比較

2.6 SGA 組與非SGA 組超低出生體重兒中追趕完成兒童與追趕未完成兒童的發育水平

SGA 組兒童追趕完成與追趕未完成對發育水平的影響無明顯差異（P＞0.05），但非SGA 組兒童追趕完成與追趕未完成對發育水平的影響有明顯差異（P＜0.05）。詳情見表6。

表6 SGA 組與非SGA 組兒童中追趕完成兒童與追趕未完成兒童發育水平的比較

2.7 追趕完成兒童與追趕未完成兒童神經結局的比較

追趕完成兒童大腦發育遲緩﹑嗜睡﹑驚厥等神經結局的發生情況低于追趕未完成兒童，差異具有統計學意義（P＜0.05）。詳情見表7。

表7 追趕完成兒童與追趕未完成兒童神經結局的比較[n（%）]

3 討論

超低出生體重兒由于多器官和功能的不成熟，往往存在較高的傷殘率。降低傷殘的發生率快速地追趕上正常兒童是臨床關注的重點。“追趕型生長”又叫補償性生長，指因病理因素導致生長遲緩的兒童在去除這些因素后出現的生長加速現象。追趕型生長與神經結局的關系顯著相關[4]，嬰兒期是出生后的第一個生長快速期，此時對發育遲緩的及時處理對改善兒童預后有積極的作用。本研究也提示追趕完成兒童的智能發育水平和神經結局都要優于追趕未完成的患兒。但是多快才是最好的追趕時限？本研究將糾正月齡24 個月內的追趕期分成了4 個時間點進行研究，分別比較了各個時間點追趕生長與神經發育水平的關系，結果發現在糾正月齡12 個月及糾正月齡24 個月時最能體現追趕生長的必要。Embleton ND 等[5]的一項從嬰兒期至青春期的早產兒研究提示，追趕生長對智能發育的影響存在關鍵期，但在嬰兒早期快速的體重追趕對青春期的代謝狀態沒有影響。本研究也證實了體重追趕生長是否完成對智力及神經結局有顯著的影響。尤其是矯正月齡18個月后不能因為體格追趕完成等原因放松了對兒童智能發育的隨訪﹑干預。矯正月齡24 個月作為智力發育的關鍵期更應該注重早產兒的智能發育，避免不良神經結局出現。超早產兒最終神經結局與體重的關系則需要像DOHaD 理論研究[6]一樣需要更長時間的追蹤隨訪。

Raghuram 等[6]研究發現超早產兒頭圍增長影響其智力發育，本研究中發現超早產兒頭圍與智力也存在相關性。早期頭圍增長曲線與神經系統發育曲線曲率一致。Gusllec 等[7]發現追趕生長失敗兒童的認知障礙會增加。本研究中追趕完成兒童與追趕未完成兒童的發育商存在明顯差異，但追趕是否完成及追趕完成的程度與其宮內發育是否遲緩無明顯相關。提示在遠期神經結局的影響上，關鍵期的體格發育是必要條件但可能非充分條件。

Sammallahti 等[8]的研究認為，早期的營養強化可以促進超低出生體重兒神經心理發育。超低出生體重兒的全國多中心研究如江蘇省NICU 母乳喂養質量改進臨床研究協作組[9]﹑新生兒重癥監護病房母乳質量改進臨床研究協作組﹑湖南省極低/超低出生體重兒抗生素使用多中心調查報告[10]也都提示，通過母乳喂養，強化母乳喂養的咨詢與指導，強化必需營養素的補充，及時正確添加輔食，即使是小于胎齡的超低出生體重兒也能很好地實現追趕生長，改善神經結局。本研究依據《早產兒保健服務指南》對超早產兒出院后進行隨訪及早期干預。喂養方面，進行強化營養﹑強化母乳喂養的咨詢與指導，及時正確添加輔食及補充營養素；特殊教育方面建議家長回應性撫養，強調全身檢查﹑體格檢查﹑神經心理檢查及特殊檢查；早期干預及治療方面，根據神經心理行為發育評估的結果進行適度的視﹑聽﹑觸等感知覺刺激，豐富語言環境﹑創造主動運動的機會﹑安排適合年齡特點的游戲活動。注重了超早產兒出院后的保健指導，為改善超早產兒預后提供了多維度的干預方式。

超低出生體重兒管理作為高危兒管理的難點和重點，一直是高危兒管理水平的體現，國家衛健委發布的《早產兒保健服務指南》是目前早產兒保健的圣經，但由于缺乏超早產兒的相關干預數據。如何做好其營養補充﹑早期干預﹑生長發育﹑智力監測﹑神經心理監測等方方面面的工作是廣大醫生和家長比較困惑的問題。本研究通過隨訪超早產兒體格發育指標中體重﹑身高﹑頭圍與智力指標中兒童心智發展水平DQ 值之間的關系，為超早產兒恰當的早期治療和干預提供了參考。由于超低出生體重兒胎齡間的差異小﹑樣本量不足等問題，本研究未能體現不同胎齡超低出生體重兒之間的神經發育水平差異，后續應當考慮多中心研究﹑擴大樣本量，考慮胎齡與智力之間的關系。