熊去氧膽酸聯合谷胱甘肽治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的臨床療效

沈 丹 王 平

妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP）是以皮膚瘙癢和血清總膽汁酸（total bile acid, TBA）升高為主要特征的好發于妊娠中晚期的一種妊娠期并發癥，我國發病率約為1.2%[1]。ICP 會增加不良妊娠結局發生風險，臨床應注重對ICP 患者的治療。熊去氧膽酸是治療ICP 的一線藥物，可有效保護肝細胞，但單一用藥對改善妊娠結局的效果并不理想[2]。谷胱甘肽是一種肝內解毒劑，可參與機體氧化還原反應，促進機體物質代謝，保護細胞膜[3]。本研究就熊去氧膽酸聯合谷胱甘肽治療ICP 的臨床療效進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2022 年12 月南通市婦幼保健院收治的73 例ICP 患者作為研究對象，按入院順序分組研究，將2019 年1 月至2021 年10 月就診的38 例ICP 患者作為對照組，2021 年11 月至2022 年12 月就診的35 例ICP 患者作為觀察組。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

組別 例數 年齡(歲) 孕期(周) 孕次(次)對照組 38 28.94±3.76 31.50±1.96 1.15±0.43觀察組 35 29.48±3.12 31.71±2.19 1.31±0.58 t 值 0.662 0.440 1.304 P 值 0.510 0.661 0.196

1.2 納入及排除標準

納入標準：1）符合《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南》[4]中ICP 診斷標準；2）有皮膚瘙癢、黃疸癥狀；3）孕期＞28 周；4）簽署了知情同意書。排除標準：1）其他妊娠期并發癥；2）對本研究使用藥物過敏；3）精神疾病或認知障礙；4）其他肝臟疾病。

1.3 治療方法

兩組患者入院后均給予胎心、宮縮監測。對照組患者口服熊去氧膽酸片（武漢普元藥業有限責任公司，國藥準字H20123209），250 mg/次，3 次/d，持續治療2 周。觀察組聯合應用注射用還原型谷胱甘肽（瑞陽制藥股份有限公司，國藥準字H20183374）治療，將注射用還原型谷胱甘肽2.4 g 溶于5%葡萄糖溶液500 ml 中靜脈滴注，1 次/d，持續治療2 周。若患者出現先兆早產癥狀，及時抑制宮縮、保胎；若患者羊水過少，血清TBA 水平持續升高，則根據病情終止妊娠。

1.4 觀察指標

1）瘙癢癥狀評價：采用0～4 分評價，其中0 分：無瘙癢；1 分：偶發瘙癢；2 分：無癥狀波動、間斷性瘙癢；3 分：有癥狀波動、間斷性瘙癢；4 分：持續性瘙癢[5]。2）療效判定標準：參照人民衛生出版社1999 年出版的《中華婦產科學》[6]中的療效標準，即顯效：治療后臨床癥狀明顯改善，TBA、丙氨酸轉氨酶（alanine transaminase, ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase, AST）、總膽紅素（total bilirubin, TBiL）等指標下降＞50%；有效：臨床癥狀改善，上述肝功能指標下降30%～50%；無效：臨床癥狀未改變，上述肝功能指標水平下降＜30%或上升。治療有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。3）肝功能指標：包括TBA、ALT、AST、TBiL。4）妊娠結局：統計兩組剖宮產、早產、胎兒窘迫、產后出血、新生兒Apgar 評分＜7 分發生情況。

1.5 統計學分析

采用SPSS 23.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以±s 表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組治療有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2 瘙癢癥狀

治療前，觀察組瘙癢評分為（2.82±0.85）分，對照組為（2.94±0.76）分，兩組比較差異無統計學意義（t=0.624，P=0.535）；治療后，觀察組瘙癢評分為（0.88±0.71）分，對照組為（1.34±0.62）分，觀察組低于對照組，差異有統計學意義（t=2.897，P=0.005）。

2.3 肝功能指標

治療后，兩組TBA、ALT、AST、TBiL 水平較治療前明顯下降（P＜0.05），但觀察組指標較對照組更低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者肝功能指標比較(±s)

表3 兩組患者肝功能指標比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數 TBA(μmol/L) ALT(U/L) AST(U/L) TBiL(μmol/L)對照組 38治療前 34.18±10.45 107.73±21.22 104.52±20.41 18.47±2.70治療后 15.50±4.73a 57.31±9.49a 53.71±10.42a 11.28±2.12a觀察組 35治療前 35.25±9.62 113.00±24.50 105.08±20.13 18.85±2.92治療后 11.05±3.00ab 46.48±7.25ab 42.17±7.46ab 7.42±1.24ab

2.4 妊娠結局

觀察組剖宮產、早產、胎兒窘迫及新生兒Apgar評分＜7 分發生率低于對照組（P＜0.05），兩組產后出血發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組妊娠結局比較[例(%)]

3 討論

ICP 癥狀典型，多發于孕28～32 周，分娩后可自行恢復。ICP 的發病機制迄今尚不明確，多數學者認為與遺傳、性激素水平、環境等因素有關[7]。ICP發病后膽汁沉積會影響胎盤正常的血流灌注，引發胎兒宮內缺氧等不良妊娠結局發生，增加了胎兒的死亡風險。因此，臨床在以改善產婦瘙癢癥狀，降低TBA 水平，恢復肝功能等對癥治療的同時需加強監控胎兒宮內狀況，及時發現及早做出處理。ICP 以藥物治療為主，熊去氧膽酸是臨床最常用的藥物之一，可促使體內膽固醇、結合膽紅素的排泄，利膽效果明顯。同時，它還能通過抑制肝內源性膽汁酸的重吸收降低TBA 水平。有研究表明，熊去氧膽酸治療ICP 對改善妊娠結局的作用并不理想[8]。谷胱甘肽是三肽類化合物，生理作用類似于輔酶，能激活巰基酶改善機體代謝，保護肝臟[9]。

瘙癢是ICP 患者的首發癥狀。有研究認為，瘙癢是因次級膽汁酸激活感覺神經上G蛋白耦聯膽汁酸受體1 引發的依賴性反應，與膽鹽肝-腸循環障礙有關[10]。ICP 患者伴有TBA 升高，多數患者AST、ALT 呈輕中度升高。研究發現，TBA 的合成、分解、代謝均依賴于肝臟，一旦肝臟發生病理性變化，膽汁酸大量進入血液導致其濃度急劇升高，可影響肝功能[11]。本研究結果顯示，采用熊去氧膽酸聯合谷胱甘肽治療的觀察組患者瘙癢癥狀、肝功能的改善程度及臨床療效均優于單一應用熊去氧膽酸治療的對照組，說明熊去氧膽酸聯合谷胱甘肽治療ICP 可以調節患者TBA 水平，緩解瘙癢癥狀，改善肝功能，提升臨床治療效果，與李冬蓓等[12]的研究結論相似。熊去氧膽酸能夠促進內源性膽汁酸的分泌，降低膽汁酸毒性，影響膜脂質生成，起到保護肝細胞膜和細胞的效果，也可防止多余的肝酶溢出[13]。谷胱甘肽也具有保護肝功能的作用，通過轉丙氨基、轉甲基反應實現，有助于促進膽汁酸代謝[14]。此外，它還能參與機體多種氧化還原反應，輔助清除體內氧自由基、過氧化物及其他有毒物質，維持正常免疫功能，改善機體代謝。兩者聯合應用，可以發揮協同作用，增強臨床療效。

研究發現，機體內高TBA 水平可影響胎盤正常血流灌注和子宮纖維膜穩定，導致胎兒早產、宮內窘迫等風險高于普通產婦，新生兒Apgar 評分明顯下降，影響產婦和圍生兒的健康和安全[15]。本研究結果顯示，觀察組剖宮產、早產、胎兒窘迫及新生兒Apgar 評分＜7 分發生率低于對照組，說明熊去氧膽酸聯合谷胱甘肽治療ICP 可以改善產婦妊娠結局。這是因為熊去氧膽酸通過加速膽汁酸的分泌和排泄保障胎盤血流灌注，谷胱甘肽具有細胞膜保護作用，兩者聯用可以改善胎兒生長環境，有效預防不良妊娠結局發生。

綜上所述，熊去氧膽酸聯合谷胱甘肽治療ICP可以調節患者TBA 水平，改善瘙癢癥狀和肝功能，提高臨床療效。