甲狀腺乳頭狀癌預防性中央區淋巴結清掃獲得淋巴結數目的影響因素

劉克毅 梁廣芃 柴芳 劉暢

錦州醫科大學附屬第一醫院1甲狀腺外科，2內分泌科 （遼寧錦州 121000）

甲狀腺乳頭狀癌為甲狀腺癌最常見的病理分型，具有惰性的生物學行為和較好的預后，但淋巴結轉移也較為常見，同時淋巴結轉移也是患者病情復發的主要因素［1］，國外的一項中位隨訪時間為27年的研究發現甲狀腺乳頭狀癌術后20年有11%的患者出現了疾病復發，而17%的患者出現死亡，其中淋巴結轉移為其主要危險因素［2］，因此，徹底切除腫瘤和規范的淋巴結清掃是治療甲狀腺乳頭狀癌的關鍵［3-4，17］。此外，有學者發現，甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結清掃術獲得淋巴結數目是評判淋巴結清掃程度的重要指標之一，同時獲得淋巴結數目也是甲狀腺乳頭狀癌復發和轉移的高危因素并對患者預后造成影響［5，16］。因此，探討獲得淋巴結數目的影響因素并分析其中的變化規律對于甲狀腺乳頭狀癌淋巴結清掃意義重大。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集錦州醫科大學附屬第一醫院于2019年1月至2022年1月行單側腺葉及峽部切除聯合預防性同側中央區淋巴結清掃術，且術后石蠟病理證實為甲狀腺乳頭狀癌的193例患者的臨床和病理資料作為研究對象。納入研究的患者需符合下列要求：（1）首次接受甲狀腺手術；（2）合并或不合并對側甲狀腺結節（TI-RADS 0～3級）；（3）不合并其他甲狀腺惡性腫瘤；（4）不合并側頸淋巴結轉移；（5）腫瘤直徑不超過4 cm；（6）無遠處轉移。所有收集患者的資料已通過醫學倫理學認證（編號：202323）。

1.2 一般資料收集回顧性收集患者臨床和病理資料，包括：年齡、性別、手術時長、體質量指數（BMI）、腫瘤最大直徑、病灶數目、病灶位置，以及是否存在被膜侵犯、橋本甲狀腺炎、對側甲狀腺結節以及BRAF基因V600E突變，術中是否應用納米碳以及是否行甲狀旁腺自體移植術，根據術后病理報告記錄獲得淋巴結數目和轉移淋巴結數目，其中被納米碳染色或未被染色的淋巴結先由取材醫生通過肉眼獲得，然后按常規方法進行脫水、包埋、切片、染片，切片于最大切面處連續切片，制成切片后由兩名有資質的病理診斷醫生進行鏡下判讀，所有病理診斷醫師職稱均為高年資主治醫師及以上。多灶性定義為單側甲狀腺2個或2個以上癌灶，被膜侵犯為肉眼癌灶突破甲狀腺內層被膜，針對合并對側結節的患者，采用甲狀腺影像報告和數據系統進行分級，在手術前會進行甲狀腺細針穿刺細胞學檢查，以排除甲狀腺乳頭狀癌。對于合并橋本甲狀腺炎的患者需滿足以下條件之一：（1）甲狀腺過氧化物酶抗體陽性；（2）甲狀腺球蛋白抗體陽性；（3）病理證實為橋本甲狀腺炎。

1.3 方法

1.3.1 研究分組收集患者中央區轉移淋巴結數目和獲得淋巴結數目，計算獲得淋巴結數目的中位數，將獲得淋巴結數目＞6枚確定為高獲得淋巴結數目組，≤ 6枚確定為低獲得淋巴結數目組。

1.3.2 并發癥與隨訪圍手術期通過直接電子纖維喉鏡評估聲帶功能，若存在喉返神經損傷，聯合甲鈷胺片營養神經治療，持續6個月的聲帶麻痹被認為是永久性的喉返神經損傷，術后記錄術區引流顏色和容量，若引流管內出現乳糜樣渾濁液體被認為是淋巴漏，囑低脂飲食并聯合生長抑素靜脈輸注常規治療［6］。

1.4 統計學方法應用SPSS 26.0軟件對數據進行統計學分析，對滿足正態分布的計量數據以均數±標準差表示，對不滿足正態分布的2個連續變量參數間的關系可以通過Spearman秩相關驗證，控制變量的相關分析采用偏相關分析，單因素分析采用χ2檢驗和Fisher精確法進行分析，多因素分析應用logistic回歸，通過繪制ROC曲線比較影響因素間的預測效能，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況本研究入組的193例患者均行預防性中央區淋巴結清掃術，每位患者獲得淋巴結數目范圍為0～27枚，中位數為6枚，共獲得淋巴結數目總數1 386枚，轉移淋巴結數目136枚，淋巴結轉移率約為9.8%，行左側甲狀腺及峽部切除聯合左頸中央區淋巴結清掃數89例，行右側甲狀腺及峽部切除聯合右頸中央區淋巴結清掃數104例，其中年齡為18～68（45±10.63）歲，男39例，女154例。

2.2 獲得淋巴結數目與轉移淋巴結數目的關系獲得淋巴結數目與中央區淋巴結轉移數目（r= 0.240，P＜0.05）和淋巴結轉移率（r= 0.161，P＜0.05）分別呈線性正相關。控制轉移淋巴結數目不變，隨著獲得淋巴結數目的增多，淋巴結轉移率下降（r= -0.444，P＜0.05），見表1。

表1 獲得淋巴結數目與轉移淋巴結數目、淋巴結轉移率的關系Tab.1 The relationship between the number of lymph nodes，the number of metastatic lymph nodes and the rate of lymph node metastasis

2.3 獲得淋巴結數目的影響因素

2.3.1 兩組獲得淋巴結數目單因素分析性別、年齡、手術時長、BMI、腫瘤最大直徑、多灶性、橋本甲狀腺炎、病灶位置、被膜侵犯、對側甲狀腺結節、甲狀旁腺移植、BRAF基因V600E突變差異無統計學意義（P＞0.05）。納米碳應用在兩組比較中差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 獲得淋巴結數目的單因素分析Tab.2 Univariate analysis of the number of lymph nodes was obtained例

2.3.2 logistic二元回歸分析合并橋本甲狀腺炎和應用納米碳是高獲得淋巴結數目的獨立影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 獲得淋巴結數目的logistic二元回歸分析Tab.3 The number of lymph nodes was analyzed by logistic binary regression

2.3.3 ROC曲線分析納米碳應用所占曲線下面積為0.658（95%CI：0.580～0.735，P＜0.05），橋本甲狀腺炎所占曲線下面積為0.584（95%CI：0.504～0.665，P＜0.05），見圖1。

圖1 以獲得淋巴結數目生成對角線ROC曲線Fig.1 To obtain the number of lymph nodes and generate a diagonal ROC curve

2.3.4 獲得淋巴結數目與并發癥比較獲得淋巴結數目發生永久性聲帶麻痹、暫時性聲帶麻痹以及中央區淋巴漏的發生率兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 獲得淋巴結數目與手術并發癥的關系Tab.4 The relationship between the number of lymph nodes and surgical complications was obtained例

3 討論

研究發現甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結轉移發生率50.64%，其中中央區淋巴結轉移率達47.86%［7］。在本研究中，行單側腺葉切除聯合中央區淋巴結清掃的轉移率約為9.8%，導致淋巴結轉移率下降的原因可能同本研究的病例選擇及術式有關。研究發現，導致甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結轉移的原因是多因素的，其中有研究認為腫瘤直徑越大、存在腺外侵犯、合并橋本甲狀腺炎等特征的患者中央區淋巴結轉移越多［8-10］，而這些研究的對象多為甲狀腺乳頭狀癌行雙葉甲狀腺全部切除術聯合頸中央區淋巴結清掃或側頸區淋巴結清掃術，本文病例選擇甲狀腺微小乳頭狀癌占比85%，且中央區淋巴結轉移個數普遍較少甚至為零，合并明顯腺外侵犯的病例也較少，因而導致中央區淋巴結轉移率不高。

本研究將獲得淋巴結數目的中位數作為分組的標準的原因是有研究發現獲得淋巴結數目越多，淋巴結轉移數目越多，淋巴結轉移率下降［11］，雖然甲狀腺乳頭狀癌的預后相對良好，但是一些腫瘤可能伴發淋巴結轉移等惡性生物學行為，繼而引起腫瘤復發，對患者的生存造成影響［12］。因此，將獲得淋巴結數目根據中位數分組并探討其影響因素意義重大，本研究結果與上述研究一致，此外，淋巴結轉移率越高的患者，術后疾病復發率和死亡率偏高［5，13-15］。由此可見，獲得淋巴結數目越多，可能導致淋巴結轉移率下降并對患者術后疾病恢復產生積極影響。

影響甲狀腺癌淋巴結轉移的因素是多方面的，同時影響甲狀腺癌獲得淋巴數目的因素也是多因素的［5］。在本研究中，所有患者均為預防性單側頸中央區淋巴結清掃，范圍要求是上界為舌骨，側界為兩側頸動脈鞘內側緣，后界為椎前筋膜，前界為頸深筋膜淺層，下界為無名動脈水平，中央區淋巴結包括喉前、氣管前和氣管旁淋巴結，術者在淋巴結清掃的過程不是將增大的淋巴結或被納米碳染黑的淋巴結“摘草莓”式清除，而是以中央區淋巴結清掃范圍為依據，在區域內的所有淋巴及脂肪組織一并切除，并經過術后石蠟切片確定淋巴結轉移情況，為盡可能降低病理因素對于獲得淋巴結數目的影響，病理診斷醫師職稱均為高年資主治醫師及以上。研究發現治療性頸清掃較預防頸淋巴結清掃易獲得更多淋巴結數，腺外侵犯、腫瘤大小以及橋本甲狀腺炎為其他獨立危險因素［16］，考慮到橋本甲狀腺炎對淋巴結有刺激增生的作用，反應增生的淋巴結能夠在術中被臨床醫生發現，因此本文選擇將其納入研究來判定其是否對獲得淋巴結數目存在影響，同時界定（P＜0.1）的單因素分析結果納入多因素分析，其中合并橋本甲狀腺炎與上述研究結果一致，考慮到本研究對象多為甲狀腺微小乳頭狀癌且被膜外侵犯例數較少，可能是導致上述其他研究結果與本研究不同的原因。此外，納米碳被廣泛應用于甲狀腺手術中，其主要作用包括甲狀旁腺負顯影和淋巴結顯影，有益于降低甲狀旁腺的誤切率和提供更準確的淋巴結定位［17］，且有些肉眼無法識別的隱匿性甲狀腺癌淋巴結轉移也會被納米碳顯影，本研究將其納入分析。單因素分析可見應用納米碳是高獲得淋巴結數目的獨立影響因素（χ2= 15.669，P＜0.05），多因素回歸分析結果提示合并橋本甲狀腺炎和應用納米碳是高獲得淋巴結數目的獨立影響因素（P＜0.05，OR= 2.316和P＜0.05，OR= 3.513），以獲得淋巴結數目生成對角線ROC曲線進行分析進一步證實了多因素回歸分析結果。由此可見，對高獲得淋巴結數目而言，患者合并橋本甲狀腺炎是不合并橋本甲狀腺炎的2.3倍，術中應用納米碳是不應用納米碳的3.5倍。應用納米碳和合并橋本甲狀腺炎對高獲得淋巴結數目具有診斷貢獻價值，且應用納米碳對高獲得淋巴結數目影響更大。本研究結果對指導甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結清掃以獲得更多淋巴結數目并達到滿意的手術效果具有重要意義［18］。除此之外，本研究創新性的將手術時長、BMI、對側甲狀腺結節、甲狀旁腺移植以及BRAF基因V600E突變納入影響因素進行分析，雖然結果在高、低獲得淋巴結數目組間差異無統計學意義（P＞0.05），但也側面驗證上述因素對獲得淋巴結數目影響不大，眾所周知，肥胖是甲狀腺癌的危險因素，有研究證實甲狀腺乳頭狀癌淋巴結轉移應考慮患者體脂率和體表面積而非BMI［19］，這與本研究結果一致，未來研究將會更多考慮患者體脂分析情況而不僅僅是BMI這一個肥胖評估指標，此外，本研究BRAF基因突變不是高獲得淋巴結數目的影響因素，但是BRAF基因突變是甲狀腺癌淋巴結轉移的危險因素，且提高了患者淋巴結轉移相關死亡率［20］，目前針對獲得淋巴結數目與BRAF基因突變的研究較少，基因相關的研究將是解開甲狀腺癌發生發展的關鍵。

研究［21-23］發現，隨著獲得淋巴結數目增多，導致術后相關并發癥發生率升高，預防性中央區淋巴結清掃術可導致術后發生聲帶麻痹和淋巴漏，因此，獲得淋巴結數目的多少是否對術后常見并發癥產生影響也值得臨床醫生的關注，本研究由于研究對象均行單側甲狀腺及峽部切除，因此將聲帶麻痹和淋巴漏納入重要研究因素之中。本研究得出高獲得淋巴結數目組與低獲得淋巴結數目組在術后發生聲帶麻痹和淋巴漏的風險差異無統計學意義（P＞0.05），其中術后發生短暫性聲帶麻痹與CHUNG等［11］研究結果一致。喉返神經損傷機制包括缺血、牽引、拉伸、卡壓、熱損傷、挫傷、血腫、壓迫、橫斷、無實際損傷的刺激等［24］，本研究中永久性聲帶麻痹的原因與均癌灶侵犯入喉處喉返神經所致，暫時性聲帶麻痹患者考慮同術中喉返神經受到牽拉刺激或使用電外科設備熱損傷導致，經過口服營養神經藥物后均恢復正常。淋巴漏的發生同術中淋巴管損傷有關，兩組研究結果差異無統計學意義，此研究結果與馮嘉麟等［25］的研究結果相符，且無論是左頸還是右頸中央區淋巴結清掃，獲得淋巴結數目對于淋巴漏的發生無統計學意義。為保證中央區淋巴結清掃的徹底性，本中心對于中央區淋巴結清掃常規采用雙極電凝精細化顯露淋巴管，而未采用分段式大捆結扎中央區淋巴及脂肪組織，這樣保證了淋巴結清掃的徹底性，但難免導致一些細小的淋巴管損傷從而發生術后淋巴漏，6例患者均通過低脂飲食、持續負壓吸引及注射用生長抑素靜脈泵入聯合治療好轉并順利出院。

綜上所述，在控制中央區淋巴結轉移數目不變的情況下，獲得淋巴結數目越多，淋巴結轉移率越低，應用納米碳及患者合并橋本甲狀腺炎可提高獲得淋巴結數目，高、低獲得淋巴結數目在術后并發癥的發生率方面無明顯差別，這些發現對于臨床醫生中央區淋巴結清掃具有重要指導作用。此外，本研究的不足之處包括：樣本量偏少和影響因素缺乏（如病理類型），而且目前影響甲狀腺乳頭狀癌獲得淋巴結數目仍缺乏多中心、前瞻性、隨機對照研究來提供高水平的循證醫學證據。未來本研究需進一步提高樣本例數、提升循證醫學證據，將影響獲得淋巴結數目的更多因素納入研究，以期能更好地補充研究成果和服務臨床。