雙相情感障礙患者腦結構及腦血流灌注的MRI研究進展

南霞 李汶玲 王琳

1甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院 （蘭州 730000）；2甘肅中醫藥大學附屬醫院放射科 （蘭州 730000）

雙相情感障礙（bipolar disorder，BD）是一類以躁狂和抑郁不斷反復、交替發作的常見精神障礙，具有高發病率、高致殘率和高病死率的特點［1］。在臨床上，BD表現為情緒波動頻繁、不規則變化，以及一系列伴隨癥狀，如注意力不集中、沖動、思維奔逸、易激動、睡眠減少、幻聽和言語增多等混亂表現。盡管BD由反復發作的躁狂和抑郁組成，但抑郁發作是其最常見的情感表現［2］。由于BD抑郁癥狀和重度抑郁癥（Major depressive disorder，MDD）極為相似，BD在臨床診斷中很難被正確診斷，容易將患有抑郁發作且暫無躁狂發作病史的BD患者誤診為MDD［3］。在一項調查研究中發現大約69%的BD患者被誤診為MDD［4］，且從發病到正確診斷的平均延遲為5～10年［5］，誤診導致后續治療不當，治療效果不佳以及帶來沉重經濟和家庭負擔。之前有些學者發現在BD青少年患者中女性、年齡、IL-4、IL-13可能是致病獨立危險因素［6］，而甲狀腺激素紊亂也可能與情感障礙有關［7］。生化指標變化與大腦結構功能的改變二者息息相關。

神經影像學方法已有大量證據表明MDD和BD中多個神經元回路的大腦結構和功能改變［8-9］。一項薈萃分析［9］指出，MDD和BD在前額葉皮層、腦島和邊緣系統以及海馬、杏仁核灰質體積改變的異同之處，同時多項研究發現，與單相抑郁癥相比，BD患者額葉、顳葉、小腦以及殼核等腦區出現功能異常［10-11］。本文目的是探討影像學指標是否可以作為鑒別MDD和BD的重要生物學標志物，有望更準確地理解BD的發病機制和病理學基礎，同時有助于識別BD潛在生物學標志物，為疾病預防和干預提供準確依據。

1 基于腦結構的研究進展

近些年來，大多數文獻都通過研究大腦的皮層厚度、腦灰質體積和密度以及腦白質的完整性來評價大腦結構的變化。常用的分析技術主要有基于體素的形態測量方法（voxel based morphom?etry，VBM）、基于表面的形態學測量（surface-based morphometry，SBM）、擴散峰度成像（diffusion kurto?sis imaging，DKI）、彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）以及基于區域的空間統計（TBSS）等等。本文主要介紹BD患者的基于表面的形態學測量（SBM）方法及彌散張量成像（DTI）兩種研究結構改變方法，其余方法之前已有較多報道。

1.1 基于表面的形態學目前絕大多數的BD大腦結構的MRI研究都集中在基于體素的形態學測量分析（VBM），而基于表面的形態學分析（SBM）研究較少。SBM較VBM相比有一些顯著的優勢［12］。使用SBM方法，我們既可以獲得腦皮層形態學量化指標，包括溝深度和皮層厚度，又可以獲得腦皮層復雜程度的指標，包括回指數和分形維度。值得注意的是，SBM測量的皮層厚度，與皮質內的細胞數量直接相關，能更精確地反映皮質神經元細胞、神經膠質細胞與神經纖維的分布狀況，所以測量結果更加直觀。SBM 已廣泛應用于特發性全面性癲癇、阿爾茨海默病、帕金森病及精神分裂癥等疾病的研究［13］。

回顧前期文獻，發現BD灰質體積變化包括前額區和海馬體在內的許多皮質和皮質下結構中得到充分證明。有些文獻［9］報道BD患者全腦體積減少明顯的區域為雙側島葉和顳上回，而體積增大包括顳下回、雙側額中回以及小腦和枕骨區域。也有文獻［14］表明BD兒童患者的雙側額中部的灰質體積（GM）和左側海馬、左側尾狀體的白質體積（WM）降低。ABé等［15］發現BD患者的多基因風險評分較高的人群中vmPFC基因介導的結構和功能完整性受損，另外SMEDLER等［16］發現BD中CACNA1C基因與局部皮層厚度有關聯，也說明基因在神經元、發育過程和成熟大腦中的重要作用。CACNA1C是一種編碼電壓門控鈣通道的α1C的亞單位基因，多項研究提示該基因參與精神疾病的病理學［17］。研究［18］發現情緒穩定劑主要對右側前額葉皮層的皮層厚度測量有一定的影響，接受鋰治療的患者右側眶額皮質的平均皮層厚度較高，在一項系統評價［19］中發現與健康人群相比，大多數研究報告了BD患者左側前扣帶回、副扣帶回和左側顳上回以及雙側幾個前額葉區域的皮質厚度減少，這也似乎印證了之前研究結果的一致性。一項關于BD的最大的橫斷面研究特別地發現了雙側頂葉、額葉及頂葉皮質厚度變薄，并且皮層厚度與病程、藥物等均有相關性［20-21］。之前關于MDD和BD的皮層厚度研究［22］發現，BD在左側額中回的皮層厚度較MDD更薄，這也進一步說明皮層厚度在BD中具有特殊意義。

許多關于皮層厚度研究證據表明BD患者部分額葉、顳葉、頂葉及島葉皮層厚度減少［20-22］，這也說明BD患者的認知功能、聽覺、情感、記憶減退等癥狀與皮層厚度異常變化有密切關系［23］。但是由于樣本量小，研究方法的多樣性，很多結果并不具有一致性，但是部分額顳葉皮層厚度改變已經成為共識。

1.2 DTIDTI是當前唯一的一種能有效觀察腦白質纖維束完整性的無創性檢查方法。POLETTI等［24］發現犬尿酸和5-羥色胺（5-HIAA）在BD中減少，并且與DTI測量幾種關聯纖維和白質（WM）完整性的指標相關：下縱束和上縱束、扣帶束、胼胝體、鉤回、前丘腦輻射和輻射冠；NEW等［25］通過DTI發現在BD中發現了不同模式的杏仁核-眶額連通性；LEE等以及CHANG等［26-27］發現BD患者丘腦和島葉的灰質體積缺陷以及白質完整性的廣泛破壞。而在一項BD與MDD的白質完整性與認知功能比較［28］發現，BD患者胼胝體的白質完整性顯著下降，同時發現持續注意明顯降低，這也說明胼胝體白質的完整減低與持續注意力減低有關。與MDD相比，BD在右側鉤狀束以及左丘腦前輻射的前額葉部分發現FA明顯減低［29］，WEI等［30］發現有自殺史BD患者在雙側額枕下束、雙側鉤狀束和胼胝體FA下降，這也說明BD和MDD在白質完整性方面存在差異。最近對遺傳數據庫研究表明，MDD和BD可能存在重疊的遺傳影響，而XU等［31］發現二者之間可能存在差別。

之前的研究發現BD患者都存在廣泛白質受累，且額葉、丘腦、胼胝體以及島葉受累較明顯，并且大多數研究者認為胼胝體FA減少最明顯。

大量研究證據表明BD存在灰質、白質以及皮層結構的廣泛受累，并且在與MDD比較研究中，發現二者之間有相似之處也存在差異：相似之處在于均出現部分額葉及胼胝體的白質完整性下降，額顳葉、海馬及基底核區灰質體積減少，額顳葉的皮層厚度下降，且伴隨著患者認知、情感處理、記憶等方面功能減退；差異在于與MDD相比，BD灰白質及皮層厚度變化更為明顯。這些均說明結構影像學在BD臨床研究中具有重要意義。但是由于采用不同的測量方法，部分結果存在不一致，因此就需要聯合多種影像學新技術探究BD患者腦結構改變以獲得更加準確的證據。

2 基于腦血流灌注的研究進展

越來越多的文獻報道神經血管因素參與 BD病理生理學的改變，這表明腦血流量（cerebral blood flow，CBF）可能是該疾病的重要生物學標志物。目前根據研究腦代謝的相關文獻，可以觀察到基于腦血流的研究主要集中在單光子發射計算機斷層掃描（single photon emission computed tomography，SPECT）、正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）以及磁共振動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）技術之間。SPECT和PET-CT是兩種有創檢查，從而限制了其廣泛應用。與PET-CT和SPECT 相比，ASL 檢查技術具有無創性和高分辨率的特點；較以往的任務態功能磁共振（task state functional magnetic resonance，task-f MRI）和靜息態功能磁共振（resting state functional magnetic reso?nance，rs-f MRI）相比，ASL能夠直接精準測量各個腦區血流量變化，而BOLD序列只能通過檢測腦血流內的脫氧/氧合血紅蛋白比例間接反映大腦神經元活動，所以ASL技術也是對現有rs-f MRI和task-f MRI檢查技術的重要補充。近些年來對于BD腦血流量研究的深入，補充了疾病的神經病理基礎，所以我們把近些年來的研究進行總結梳理。

2.1 SPECT和PET?CTSPECT和PET-CT均使用外源性對比劑進行侵入性檢查，導致其在臨床廣泛應用受到限制。較早期的研究中，許多學者發現與單相抑郁癥相比，BD主要在基底節及顳葉等區域腦血流量明顯有改變。一項在BD躁狂發作期間的研究［32］中發現左側小腦和右頂上小葉灌注呈減少趨勢，雙側眶額皮層灌注增加與躁狂癥狀減少相關。SANCAKTAR等［33］發現BD患者杏仁核和嗅球的高代謝，并且杏仁核代謝可能與嗅球的代謝增加有關。MARY等［34］研究發現整個大腦皮層的灌注升高，包括額葉、雙側顳葉灌注明顯升高，而且還在研究中發現大腦皮層和丘腦的兩側灌注不對稱，尤其在丘腦中表現更加明顯。而在TOMA等［35］的系統評價中揭示，與健康對照組相比，扣帶回、額葉和前顳區廣泛存在靜息低灌注，這項研究與之前的研究結果存在出入。

近5年來，隨著新技術的涌現，SPECT和PET-CT在精神障礙疾病方面已經逐漸被取代。在之前研究中發現使用PET-CT或SPECT觀察到BD患者腦血流量都有明顯變化，以CBF降低為主，主要集中在額葉、顳葉、丘腦以及大腦皮層等區域。

2.2 動脈自旋標記技術動脈自旋標記技術（ASL）采用內源性對比劑，標記受試者自身的頸動脈血，可以自由的通過血腦屏障，更能準確反映 BD 患者腦組織的血流灌注情況。

通過對陳楓、何宗玲等［36-37］使用ASL研究發現BD患者CBF增加在額葉、顳中回、小腦后葉以及雙側尾狀核頭等區域，并且伴隨著認知功能受限。潘幼玲等［38］發現伴或不伴自殺意念的BD患者均存在左側殼核和左側顳上回血流異常，事后分析發現伴自殺意念的BD患者右側后扣帶回血流減低等特異性改變。ZENG等［39］研究發現BD患者中可見皮質GM-CBF改變，左側枕外皮層GM-CBF更高，右側枕外、角回和顳中回CBF更低，表明可能與認知功能受損有關。另一項研究［40］中發現與健康對照組相比，未經治療BD和MDD患者小腦左后葉和左側顳中回（MTG）的CBF普遍增加。ZHUO等［41］研究發現鋰可雙向調節 BD 患者抑郁和躁狂癥狀相關的功能異常，減輕與抑郁相關的CBF下降，這也說明鋰對于BD患者的治療較敏感。有研究［42］表明BD和MDD右尾狀核和右殼核CBF值升高，且BD右側紋狀體的高代謝與每次抑郁發作的平均持續時間增加有關，最后證明BD和MDD前額-邊緣-紋狀體回路存在共同缺陷；DIMICK等［43］發現在青年BD中抑郁情緒與前扣帶皮層以及全腦CBF呈負相關，且快感消失也發現呈負相關，強調了關注胼胝體與抑郁情緒和快感缺乏相關的潛在價值，并證明CBF對青年抑郁癥狀的嚴重程度較為敏感。GRIGORIAN等［44］研究證實獎勵回路中與BD中BMI相關的不同CBF水平，可能與腦代謝、代償效應和/或BD嚴重程度的潛在差異有關。DELVECCHIO等［45］發現BD患者中扣帶皮層和額顳區存在高灌注，小腦低灌注，而TOMA等［35］報道了扣帶回、額葉和前顳區廣泛存在靜息低灌注，與之前研究結果不相符，這也說明腦血流灌注受各種因素的影響，其中充滿各種不穩定性和不確定性因素。

在較多文獻中證實BD患者區域CBF發生變化，集中于額顳葉、小腦、殼核、尾狀核等多個區域。然而文獻證據表明這些腦區以高灌注為主，但也存在低灌注表現。從側面說明該區域內物質代謝也可能發生改變，而代謝改變直接參與病理生理學。腦區局部CBF變化因樣本量的限制以及受到外界各種因素的影響導致結果不一致，因此需要大樣本量去驗證。ASL因無創的優點可廣泛應用，雖容易受到多種外界因素的影響，但可以與其他技術相結合以提高該技術的穩定性和準確性。

3 小結

目前的研究表明，BD 患者的額葉、顳葉、頂葉、枕葉及邊緣系統等廣泛腦區均存在著組織結構、功能活動與代謝、腦區間功能/解剖網絡的異常，尤其在額葉及胼胝體的白質完整性下降，額顳葉、海馬及基底核區灰質體積改變，額顳葉的皮層厚度下降，額顳葉、小腦、基底核區的腦灌注改變，這些影像指標的變化都預示著BD病理機制正在揭開神秘面紗。與MDD相比較，在額顳葉、海馬、基底核區等灰質體積減少，部分額葉及胼胝體的白質完整性下降，額顳葉、小腦、基底節區的腦血流高灌注表現更為明顯，但二者均存在額顳葉-邊緣系統、基底節區、小腦、胼胝體結構以及功能損害。但這些研究的結果并非是一致的，因此就需要進一步深入的研究。

多模態MRI已應用于多系統萎縮小腦型和帕金森型的鑒別中，發現雙側小腦CBF與GMV體積減少呈正相關［46］，在另一項在聽力受損患者研究皮層改變也發現相似結果［47］。灌注和結構成像已運用在缺血性腦卒中、阿爾茲海默癥以及多發性硬化癥等疾病。最近一項研究［48］將ASL圖像特征添加到結構性腦年齡中，結合算法，結果顯示加入ASL對腦齡預測改善最大，且在橫截面和可重復性比較中表現最佳，這也說明多模態MRI在人工智能方面也有著不錯表現。BD所觀察到的腦灌注-皮質模式表明［39］，在識別腦結構損傷之前，神經元代謝可能較早發生改變。這也說明了ASLMRI可能有助于發現疾病相關早期影像功能標志物。而單純的形態學研究無法精確的表達疾病特異相關的腦機制。神經元細胞受損后在一定的范圍內有代償與重塑的能力，所以不一定會引起功能障礙。結構與灌注成像的聯合使用，更有助于探索BD患者是否存在相關皮層結構與功能異常。目前，多模態MRI聯合研究已經成為探索疾病異常腦區的一種便捷可靠的研究方法。