危重癥患者營養治療途徑的研究進展

戴罕之 張勝 林榮海

1紹興文理學院醫學院 （浙江紹興 312000）；2浙江省臺州醫院重癥醫學科 （浙江臺州 317000）；3臺州市立醫院 （浙江臺州 318000）

既往大量研究認為重癥患者的營養不足與較差的臨床預后相關，近年的系統分析［1］也肯定了這一觀點，并認為營養支持可明顯改善高營養風險組患者的預后。然而，重癥患者的營養狀況并未得到足夠的重視。2017年的一項納入20項隨機對照研究的薈萃分析［2］結果顯示，ICU營養不良的發病率約在38%～78%。近年的研究［3-7］也認為，危重癥患者普遍存在營養不足，能量和蛋白質的攝入量顯著低于指南推薦水平。

ICU患者往往原發疾病危重，嚴重的不良反應使機體產生一系列適應性改變，應激源激活交感神經系統，大量兒茶酚胺、垂體前葉激素釋放入血，迅速參與機體器官功能及內分泌調控，并持久而深遠地影響機體營養物質代謝［8］，炎癥/免疫應答［9］、氧化應激［10］也在應激反應中扮演重要角色，共同誘導葡萄糖、脂質、蛋白質等營養物質分解代謝加速［8，11-12］，導致負氮平衡、肌肉質量丟失、體重減輕等不良后果［12］，影響患者的預后［13］。一方面，重癥患者呼吸循環不穩定，機體常處于休克狀態，而胃腸道作為營養物質消化吸收的主要場所，卻也是血液再分布時機體最先“舍棄”的器官，對缺血缺氧敏感，可受創傷、手術、膿毒癥、藥物等多種因素影響［14］。缺血缺氧導致腸道上皮細胞黏膜通透性增加，細菌移位，腸黏膜屏障被破壞，胃腸動力改變，消化道功能紊亂，出現腹瀉、腹脹、嘔吐等癥狀。2012年，這些消化道癥狀被歐洲重癥監護醫學會（ESICM）腹部問題工作組首次定義為胃腸道功能損害（acute gastrointestinal injury，AGI），并對AGI嚴重程度進行了四級分類［15］。2017年一項納入了550例患者的多中心前瞻性研究［16］表明，在入住ICU的第一周約85%的重癥患者發生了AGI，AGI影響患者腸內營養的實施，與預后密切相關。此外，腸屏障被破壞后，腸源性細菌及內毒素入血，隨之激活炎癥反應、氧化應激等系統，活躍的炎癥介質及活性氧進而反哺這一過程，形成惡性循環，嚴重者造成彌漫性透壁性腸壞死、腸源性膿毒癥、死亡等不良后果［17-18］。

ICU經典藥物，如血管活性藥物［19-20］、廣譜抗生素［21-23］、阿片類止痛藥物［24-25］等，有抑制胃腸道蠕動、影響胃腸道分泌吸收功能、誘導腸道菌群失調、損害腸上皮細胞等不良作用，影響營養支持治療效果。一些研究報道了營養計劃不完善、錯誤的營養啟動時機、不當的營養治療途徑、喂養相關并發癥等，均是營養不良的相關因素［26］。

1 營養治療途徑

過去，營養支持治療被認為只是一種輔助治療手段，然而，隨著醫學技術的進步及現代醫學理念的發展，認識到了營養支持治療的重要性，特別是在減弱應激代謝反應、預防氧化性細胞損傷、調節免疫等效用上。目前國際指南及相關研究推薦對患者進行個體化定制醫學營養治療（medical nutrition therapy，MNT）［27］。怎樣進行MNT，除了考慮患者病情以外，還需要考慮營養治療途徑、營養治療啟動時機以及喂養相關并發癥等問題。營養治療途徑是MNT的重要一環，若選擇合適，可促進營養達標，減少喂養相關并發癥的發生，促進機體恢復，改善預后，反之，不適宜的營養治療途徑可導致多種喂養相關并發癥，延長住院時長，影響患者遠期預后，增加經濟負擔等。經口進食一般作為最優選［28］，然而，重癥患者常處于氣管插管、鎮靜狀態，很少具備經口進食的能力，或經口進食不能滿足營養需求，常予以腸內營養（enteral nutrition，EN）或腸外營養（parenteral nutri?tion，PN），以下將不予討論經口進食。短期EN常使用鼻飼管（鼻胃管、鼻空腸管）進行喂養，長期EN可能需要通過胃造口術或空腸造口術將鼻飼管尖端放置到胃或空腸的位置；PN則脫離了胃腸道，直接通過靜脈通路輸注營養物質。ICU患者病種多樣，病情復雜，EN或PN如何選擇，目前尚存爭議。以下對各喂養途徑的優劣勢進行文獻復習及總結。

1.1 腸內營養EN更接近人體自然生理過程。食物的刺激可促進消化道蠕動及胃腸激素分泌，增加門脈血流，并可通過維護腸黏膜細胞的結構功能完整性，維護腸黏膜的機械屏障、免疫屏障等功能，進而減少黏膜通透性的改變，防止菌群移位，改善腸道微生物穩態，可減腸源性膿毒癥的發生［29-32］。越來越多的研究表明，腸內營養在減少感染并發癥、降低多器官衰竭的發生風險上有裨益［33］。此外，相比于腸外營養，腸內營養操作簡單，給藥方便，價格低廉，并發癥較少［34］，在胃腸道功能保留的重癥患者中被視為首選。目前的國際指南均建議重癥監護室入住后24～48 h內進行早期腸內營養（early enteral nutrition，EEN）［28，35-36］。但值得一提的是，2023年的一項大型多中心隨機對照研究［37］認為，早期腸內營養與28 d死亡率增加相關。對于消化道術后患者，國內的一項回顧性研究也認為，早期腸內營養增加腹脹、腹瀉、腸梗阻等并發癥風險，延長住院時間［38］

1.1.1 幽門前及幽門后喂養幽門是消化道最狹窄的部分，幽門內面由幽門括約肌突出形成環形的幽門瓣，是一種單向閥，具有防止腸道內容物反流的作用。EN使用的飼管，根據其尖端與幽門的位置，劃分為幽門前喂養（鼻胃管）和幽門后喂養（鼻空腸管）。如果需要EN的時間可能超過4周，常行經皮內鏡胃造口術/空腸造口術［39］。

鼻胃管是臨床最常見的幽門前喂養途徑，鼻飼管尖端未跨過幽門，置于胃內。而幽門后喂養大多使用鼻空腸管，管道跨過幽門及十二指腸，鼻飼管尖端置于屈氏韌帶以下的空腸部分，可顯著降低胃食管反流引起的嘔吐、誤吸的風險，在機械通氣、高齡、神經功能缺損等高誤吸風險的重癥患者中更受推薦［28，35-36］。鼻十二指腸管可導致強烈的胃腸道反應［40］，臨床已基本棄用。

幽門前與幽門后喂養的神經-體液效應可能也不同。2013年賽航等人［41］的研究認為，由于鼻空腸管喂養缺少食物對胃及十二指腸的刺激，胃泌素、胃酸分泌顯著減少，但并未觀察到胃腸道并發癥及喂養耐受的差異，遺憾的是，應激性潰瘍這個令人感興趣的并發癥并沒有被納入分析。2016年國外的RCT研究發現，相比于鼻胃管喂養，鼻空腸管喂養組的膽囊收縮素、肽YY、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和胰高血糖素樣肽2（GLP-2）的血漿濃度明顯升高，其中以GLP-1和膽囊收縮素最為明顯，這意味著幽門后喂養可通過更高濃度的GLP-1減少胰島素抵抗，通過更高濃度的GLP-2來增加對腸道的保護作用，但同時，高濃度的膽囊收縮素和肽YY也可能抑制胃排空，從而導致胃腸道反應［42］。遺憾的是，以上研究的樣本量均較小，可信度較低，但也提示幽門前喂養與幽門后喂養或許存在著有趣的生理差異。

從操作難度和經濟角度來說，幽門前喂養明顯優于幽門后喂養。在中國地區，非一次性的鼻胃管報價通常在70～200元人民幣不等，非一次性鼻空腸管常在300～500元人民幣不等。鼻腸管細長柔韌，易盤曲在胃中，有時需要借助內窺鏡、促胃動力藥物協助置管，技術難度較大，且為確保鼻空腸管的尖端越過幽門，到達空腸部分，常需要床旁X平片檢查鼻空腸管位置，這增加了醫療成本，并可能造成一定的喂養延遲。而鼻胃管操作簡單，臨床上常床邊置管，基本不需要借助儀器，數分鐘即可完成操作。鼻胃管由于管腔更粗，發生堵塞的幾率較小，而鼻腸管可能堵塞、打結、回彈到胃部等。

關于幽門前、幽門后喂養的并發癥，目前研究尚存一定爭議。2021年，一項在多國間展開的、納入42項RCT的薈萃分析［43］認為，幽門后喂養的反流誤吸及肺炎的發生率較低，嘔吐、惡心、腹瀉等胃腸道并發癥發生率較低，在營養輸送方面也優于幽門前喂養，可縮短機械通氣及住院時間，但在死亡率等方面未顯示出明顯差異。然而，也有一些研究［44-45］認為，沒有足夠的證據證明幽門后喂養在并發癥、營養輸送等方面優于幽門前喂養。就胰腺炎患者而言，早期的“胰腺休息”理念認為，鼻飼管頭端放置于空腸以上的任何位置都可能刺激胰腺，加重胰腺炎，但越來越多的研究認為，鼻空腸管與鼻胃管喂養對胰腺炎患者的影響無明顯差異［46-47］。需要指出的是，以上研究對并發癥的定義和診斷方法不一致，分組標準有差異，證據質量級別并不高。

總的來說，幽門前及幽門后喂養對消化腺的刺激可能存在差異，這種差異的大小可能因人而異，因病而異，這種差異在臨床中常被掩蓋或被忽視，目前尚需要進一步的前瞻性研究。

1.1.2 消化道造瘺喂養如果患者需要腸內營養超過4周，鼻飼管可能滿足不了需求，則需要長期的解決方案，可使用直接穿過腹壁進入腸道的飼管。胃造口管或空腸造口管可以分別放置到胃或空腸中，一般通過外科開放式手術或內窺鏡完成手術。開放式手術由于創傷較大，很少采用，而經皮內鏡下胃造口術（PEG）和經皮內鏡下胃空腸（PEG-J）管造口術是更常見的手術方式。胃造口管穿透腹壁直接插入胃中進行幽門前喂養，空腸造口管則是將胃造口管延長放置到空腸中，跨過幽門進行幽門后喂養。這些類型的飼管通常可進行數月至數年的喂養，若患者進食能力恢復，不再需要經皮飼管喂養，則可以將其拔除，腹壁及胃壁上的洞通常會自己閉合［39］。

1.2 腸外營養自上世紀DUDRICK等人靜脈營養給藥取得成功以來，使經口或EN存在禁忌的患者得到了提供營養的途徑，腸外營養就此誕生。此后，PN得到了迅速的發展，廣泛應用于臨床。PN的基本成分是碳水化合物、脂質、氨基酸、維生素、微量元素、電解質和水，含有多種活性成分，具有高滲性，因此被認為是一種高度警戒用藥。PN的通路可選擇中心靜脈或外周靜脈。中心靜脈途徑的PN營養成分含量更高，體積更小，可進行全胃腸外營養（total parenteral nutrition，TPN），基本可滿足危重癥患者的營養需求，而外周靜脈途徑的PN只能進行部分胃腸外營養（partial parenteral nutrition，PPN），一般僅作為EN的補充。PN作為一種昂貴的營養支持治療手段，并非重癥患者的首選喂養途徑，且往往與更多的并發癥相關，如導管相關性感染、過度喂養、高血糖癥、高脂血癥等［48］，以及全腸外營養（TPN）可能導致的胃腸道損害，如胃腸道萎縮、胃腸道菌群失調、腸黏膜屏障損害、腸道免疫損害等，這種損害可能跟JAK 1-STAT 6信號傳導相關［49-51］。國際指南建議在危重疾病患者中需謹慎使用PN［36，52-54］。

PN的啟動時機仍是目前的焦點問題，國際指南的推薦意見不統一，ESPEN指南［36］認為EN無法滿足機體需要時，應在一周內評估PN可行性，ASPEN指南［53］則認為，無論營養風險如何，應在一周后啟動PN，最近更新的CSPEN指南［28］推薦高營養風險者在48～72 h內啟動PN，低營養風險者可在7 d后啟動。目前國際范圍的RCT研究得出的結論也不盡相同，普遍存在爭議。

由于PN相關的許多并發癥與血管通路裝置（vascular access device，VAD）有關，因此VAD的正確選擇和放置對于避免或盡量減少此類并發癥至關重要。外周PN用于短期治療（≤ 10～14 d），常用于EN的補充或TPN前的過渡期。兒科患者及成人外周PN分別允許＜900 mOsm/L及＜800～850 mOsm/L的營養液［55-56］。2020年，一項納入103項研究的薈萃分析［57］認為，外周靜脈的靜脈炎發生率達19.3%，外滲發生率為13.7%。

中線導管是外周PN的一種可行替代方案。中線導管屬于外周靜脈中長導管，經貴要靜脈、頭靜脈、肘正中靜脈或肱靜脈置入上臂，不進入中心靜脈，比傳統外周導管更長，到達的靜脈位置更深，故允許較高滲透壓的營養液。目前的研究認為，中線導管對比中心靜脈導管，導管相關血流感染（catheter-related bloodstream infection，CRBSI）發生率更低，但是與淺靜脈血栓形成的風險更大相關，而靜脈炎發生率無明顯差異［58-59］。中線導管置管難度低，置管后不需X線定位，經濟成本低。需要注意的是，中線導管由于靜脈位置較深，可能會掩蓋靜脈炎的癥狀和體征，以上研究的實際感染發生率可能更高。

中心靜脈通路可以通過中心靜脈導管（central venous catheter，CVC）或外周插入中心靜脈導管（peripherally inserted central catheter，PICC）。常見的插入部位包括頸內靜脈、鎖骨下靜脈、頭靜脈、貴要靜脈和股靜脈。當CVC用于傳統途徑（如鎖骨下靜脈、頸靜脈和股靜脈）時，機械并發癥、導管相關血流感染和血栓等并發癥高達15%［60］，其中，血流感染率及導管定植率在股靜脈途徑最高［61］，這與會陰部較差的衛生條件相關。而PICC相對CVC而言更安全，CRBSI發生率更低［62］。此外，管腔的數量、裝置留置時長，也可能是CRBSI的獨立危險因素，應盡量使用單腔裝置，并避免導管的長時間留置［63］。

機械并發癥主要包括氣胸、血胸、穿刺部位血腫、血栓形成等，與死亡率顯著相關，其發生率主要與插入部位的選擇和穿刺次數有關。目前的文獻均強烈推薦在超聲引導下行中心靜脈置管術，以提高VAD放置的安全性及質量［64］。此外，PN還可能導致高血糖癥、高甘油三酯血癥、再喂養綜合征、肝膽相關并發癥等影響患者的治療及預后［48］。

1.3 部分腸內營養+補充性腸外營養（PEN+SPN）2018年在動物水平開展的研究發現，部分腸內營養（partial enteral nutrition，PEN）可通過提高腸組織中的sIgA（分泌型免疫球蛋白A，是腸道獲得性免疫的主要保護效應物）水平來逆轉PN誘導的腸道獲得性免疫損傷，維護腸道屏障功能，完全逆轉的最低劑量為40%的EN［65］。這進一步肯定了EN對腸道的免疫調節作用，同時通過兩種途徑給予營養支持治療是否可使危重癥患者獲得最大收益。在臨床中，危重癥患者常首先考慮EN，然而受限于胃腸道功在早期受到的損害，單獨的低劑量EN很少能滿足營養需求，故需要考慮補充性腸外營養（supplemental parenteral nutrition，SPN）的可行性。SPN是指，當口服或EN進行的營養支持未能滿足機體需求時，給予的腸外營養，其營養物質種類包括碳水化合物、氨基酸和脂肪等，體積常較小，一般作為單營養種類的針劑或體積在500～800 mL的一體化袋裝產品，滲透壓較小的SPN允許通過外周靜脈輸注。對于SPN的討論一直在進行，備受爭議的是SPN可能導致的并發癥，似乎會抵消掉其獲益，以及在危重癥患者的早期，由于機體內源性葡萄糖的產生，啟動SPN可能導致的營養過剩。ASPEN指南、ESPEN指南［35-36］態度保守，認為早期提供SPN收益風險比偏低。2023年CSPEN指南［28］認可了早期SPN在改善預后方面可能的獲益。最近的薈萃分析［66-67］認為，EN+SPN在改善臨床結局和營養支持方面，可能是更優的選擇，且沒有證據認為EN+SPN會增加并發癥風險。綜上，在不考慮經濟成本的前提下，PEN+SPN是更具潛力的營養支持方式。

2 總結

危重癥患者普遍存在營養不足，其形成機制復雜，不僅與原發疾病相關，還與應激反應、胃腸道缺血缺氧、藥物以及臨床治療過程中存在的問題相關。合適的喂養途徑是MNT的基石。一般來說，EN適用于尚保留一定胃腸道功能的患者，經濟實惠，給藥方便，并發癥少，有助于改善患者預后；而PN價格昂貴，并發癥多，一般在EN無法滿足營養需求的情況下考慮。在EN中，關于幽門前及幽門后喂養的差異，目前相關研究仍有欠缺，有待進一步論證。PN的啟動時機國際指南意見不一致，需要更多的高質量前瞻性多中心研究提供依據。

總的來說，各種喂養途徑均有優缺點，需要根據實際情況來定奪喂養途徑的選擇。MNT過程中需關注原發病進展階段、反流誤吸風險、胃腸道功能、喂養體位、喂養并發癥等情況，并根據情況及時調整喂養方式。