難治性抑郁癥非藥物治療新進(jìn)展

徐蕊 黃興兵

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣東省神經(jīng)科學(xué)疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，神經(jīng)致病基因與離子通道病省部共建重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 （廣州 510370）

抑郁癥是最常見(jiàn)的引起致殘的精神疾病之一，終生患病風(fēng)險(xiǎn)約為15%～18%，近40%的人在20歲前會(huì)經(jīng)歷一次發(fā)作，幾乎80%的患者至少會(huì)經(jīng)歷一次復(fù)發(fā)，嚴(yán)重者導(dǎo)致自殺。抗抑郁藥物是目前抑郁治療的首選方案，在進(jìn)行抗抑郁藥治療的患者中，約 50%沒(méi)有緩解，存在2/3的患者需要進(jìn)一步序貫治療達(dá)到臨床緩解［1］，但仍有約30%的患者在經(jīng)過(guò)規(guī)范化藥物治療后無(wú)明顯改善，被定義為難治性抑郁癥（treatment-resisdant depression，TRD）。TRD目前尚無(wú)統(tǒng)一的定義，STAR*D提出經(jīng)兩種抗抑郁藥治療失敗后，出現(xiàn)明顯較低的緩解率應(yīng)被賦予“難治”的特點(diǎn)［2］，目前國(guó)內(nèi)關(guān)于“TRD”的定義較受認(rèn)可的是《中國(guó)抑郁癥防治指南（第二版）》中提到的，即對(duì)至少兩種不同作用機(jī)制的抗抑郁藥物足量、足療程治療后仍無(wú)應(yīng)答，可歸入TRD［3］。

TRD具有慢性、持續(xù)存在情緒低落、反復(fù)發(fā)作及對(duì)藥物或其他療法反應(yīng)不良等特點(diǎn)［4］，患者的低質(zhì)量生活給家庭和社會(huì)帶來(lái)了嚴(yán)重的危害。為早期預(yù)測(cè)TRD的危險(xiǎn)因素、更好地指導(dǎo)診療，國(guó)外學(xué)者提出了對(duì)TRD進(jìn)行分級(jí)，國(guó)內(nèi)安旭光等［5］對(duì)現(xiàn)有不同的TRD分級(jí)進(jìn)行了比較，抗抑郁劑治療史表單根據(jù)抗抑郁藥物的劑量和治療時(shí)間將抑郁癥分為0～5級(jí)，而Thase團(tuán)隊(duì)提出的TR分級(jí)模型、歐洲科研組織開(kāi)發(fā)的ESM評(píng)級(jí)方法及麻省總醫(yī)院分級(jí)模型（MGH-S）均關(guān)注到了抗抑郁藥物治療失敗的次數(shù)，其中，僅MGH-S分級(jí)模型考慮到了TRD的增效治療及聯(lián)合治療，莫茲利分級(jí)雖同時(shí)考慮了患者癥狀的嚴(yán)重程度和抑郁發(fā)作的持續(xù)時(shí)間，但在此模型中缺少充分的證據(jù)支持人為劃分病程。由于TRD定義尚未統(tǒng)一，對(duì)于其如何分級(jí)也存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步加深對(duì)TRD的研究和理解，以便建立的分期模型能更好契合臨床與科研。

探索更為有效的抗抑郁治療方案，改善TRD的臨床結(jié)局，提升患者的生存質(zhì)量尤為重要。近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者致力于采取非藥物治療手段作為抑郁癥治療的增效方案。主要的非藥物治療手段包括物理治療、心理治療、傳統(tǒng)中醫(yī)治療、功能神經(jīng)外科治療等，其中物理治療無(wú)疑引起了較多關(guān)注，如電抽搐治療、經(jīng)顱磁刺激治療等被越來(lái)越多用于TRD的治療，現(xiàn)就TRD的非藥物治療研究現(xiàn)狀進(jìn)行概述。

1 物理治療用于TRD

1.1 電抽搐治療電抽搐治療（electraconvulsive therapy，ECT）是一種有效的抗抑郁治療方法，以一定量的電流在患者全身麻醉狀態(tài)下誘發(fā)短暫的癲癇發(fā)作，從而達(dá)到治療目的，改善臨床癥狀，應(yīng)答率及應(yīng)答時(shí)間優(yōu)于其他抗抑郁療法，其臨床有效率達(dá)75%，緩解率達(dá)65%［6］。較多的研究發(fā)現(xiàn)ECT與神經(jīng)可塑性有明顯相關(guān)，治療后海馬灰質(zhì)顯著增加［7］，外周血清及腦脊液中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平增高［8］，受患者年齡、治療電量、電極放置位置等多種因素影響，海馬可塑性與ECT抗抑郁反應(yīng)之間的確切聯(lián)系目前尚不清楚。未改良前的ECT易引起骨折、關(guān)節(jié)脫位等，并發(fā)癥多，我國(guó)現(xiàn)采用改良電抽搐作為標(biāo)準(zhǔn)治療，但仍存在麻醉意外及認(rèn)知損害等不良反應(yīng)，盡管如此，ECT仍被認(rèn)為是TRD最有效的治療方法。

ECT治療過(guò)程包含全身麻醉、電刺激過(guò)程、癲癇發(fā)作的開(kāi)始、全身泛化、終止及發(fā)作后恢復(fù)，該過(guò)程每個(gè)環(huán)節(jié)都可能對(duì)大腦活動(dòng)存在影響，并在癥狀改善及認(rèn)知副作用等方面存在影響。部分患者對(duì)ECT的反應(yīng)欠佳，ECT存在認(rèn)知的不良反應(yīng)，考慮到特殊人群的適應(yīng)證，醫(yī)患雙方需更多討論個(gè)性化的ECT方案，故影響ECT療效的因素及相關(guān)參數(shù)應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步探討研究。

1.1.1 電極位置及電量對(duì) ECT的影響電極放置位置及電量大小是最常研究的兩個(gè)因素，電極位置可能決定癲癇發(fā)作部位，較大的電場(chǎng)強(qiáng)度可能引起更多大腦可塑性變化。ARGYELAN等［9］認(rèn)為高電場(chǎng)雖影響了左側(cè)杏仁核及海馬的體積變化，但與抗抑郁結(jié)果無(wú)關(guān)，而FRIDGEIRSSON等［10］通過(guò)對(duì)治療個(gè)體腦局部電場(chǎng)進(jìn)行建模，接受雙額顳葉ECT治療的患者，較強(qiáng)電場(chǎng)與較差的結(jié)果相關(guān)，且過(guò)度刺激雙側(cè)顳葉ECT效果更差。另一研究［11］發(fā)現(xiàn)使用更高電量的單右額顳葉組也未顯示出更好的療效，但在一般認(rèn)知及言語(yǔ)聽(tīng)覺(jué)記憶方面的表現(xiàn)更好。MUTZ等［12］提出了單側(cè)治療相較于雙側(cè)需要1～2.5倍低中度至4～8倍高度抽搐閾值范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)整或許可提高單側(cè)治療效果。可見(jiàn)，因刺激雙側(cè)額顳葉的療效較為肯定，其依然是臨床較常選擇的ECT治療部位。

癲癇波的泛化對(duì)抗抑郁效果具有重要作用，目前常用的初始電量測(cè)定為劑量滴定法，通常認(rèn)為充分的癲癇發(fā)作或許指向更好的抗抑郁療效。REGENOLD等［13］的一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽實(shí)驗(yàn)中，低電量電抽搐治療（nonconvulsive electrotherapy，NET）對(duì)于TRD患者顯示出與ECT相似的抗抑郁效果，且不影響患者的神經(jīng)認(rèn)知功能。國(guó)內(nèi)ZHENG等［14］初步試驗(yàn)采用1/8標(biāo)準(zhǔn)ECT電量治療TRD患者顯示出抗抑郁效果，患者在威斯康辛卡片測(cè)試中認(rèn)知領(lǐng)域得分均有所改善，可見(jiàn)，低電量ECT是一種潛在的抗抑郁治療方案。縱觀目前國(guó)內(nèi)大多針對(duì)ECT電量?jī)?yōu)化的研究較少，且樣本量較小，仍未能確定ECT治療最佳電量范圍，缺少高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究，未來(lái)可對(duì)ECT的治療參數(shù)進(jìn)一步優(yōu)化，以圖在更為安全的治療電量下到達(dá)治療目的。

1.1.2 麻醉劑對(duì)ECT的影響麻醉劑影響癲癇發(fā)作的持續(xù)時(shí)間和質(zhì)量從而影響ECT的療效，目前常用的ECT麻醉劑有丙泊酚、硫噴妥鈉、依托咪酯等。YOON等［15］對(duì)ECT患者進(jìn)行回顧性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，依托咪酯相較于丙泊酚似乎對(duì)癲癇發(fā)作時(shí)間影響更大，而兩組ECT療效無(wú)顯著差異，依托咪酯相較于美索比妥有更高的肌陣攣，其發(fā)作后躁動(dòng)及靜脈炎有關(guān)［16］，而美索比妥在我國(guó)多作為替代性治療藥物依賴(lài)和管理戒斷癥狀的藥物，通常用于治療阿片類(lèi)藥物成癮者，故不對(duì)其用作麻醉劑進(jìn)行討論。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)于氯胺酮、艾司氯胺酮用作ECT的麻醉劑的研究也在增加。氯胺酮具有催眠、鎮(zhèn)痛、解離和抗抑郁作用，脂溶性好，可快速穿過(guò)血腦屏障，在1～2 min內(nèi)達(dá)到麻醉效果。亞麻醉劑量的氯胺酮輸注可改變患者治療中、治療后丘腦的電活動(dòng)［17］，影響癲癇的泛化。MODIR等［18］研究比較了丙泊酚、右美沙芬及氯胺酮作為麻醉劑的療效后未能說(shuō)明哪一種麻醉劑是ECT治療的最佳選擇，其中，右美沙芬組患者治療中血壓顯著下降，氯胺酮組癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，但丙泊酚組意識(shí)恢復(fù)時(shí)間較短。WOOLSEY等［19］比較低劑量的氯胺酮及丙泊酚用作ECT麻醉劑后發(fā)現(xiàn)，氯胺酮雖在減少抑郁癥狀方面未見(jiàn)顯著優(yōu)勢(shì)，但未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，提示氯胺酮也可以作為一種ECT治療中較為安全的麻醉劑選擇。國(guó)內(nèi)陳運(yùn)良等［20］應(yīng)用小劑量氯胺酮復(fù)合丙泊酚做ECT麻醉劑可獲得較好的抽搐發(fā)作效果，不良反應(yīng)少。本團(tuán)隊(duì)［21］在比較氯胺酮、丙泊酚和混合麻醉用于TRD患者的ECT治療后發(fā)現(xiàn)，氯胺酮組的緩解率最高。而另一篇系統(tǒng)綜述［22］中提到使用氯胺酮為麻醉劑的治療組較丙泊酚組存在較多不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、頭暈、復(fù)視、煩躁等。關(guān)于氯胺酮是否為更優(yōu)的麻醉劑選擇結(jié)論不一，且國(guó)內(nèi)對(duì)于氯胺酮等藥物的管制，選擇氯胺酮作為ECT治療的麻醉劑，應(yīng)當(dāng)在充分的安全評(píng)估下進(jìn)行，且未來(lái)需要設(shè)計(jì)良好、大樣本數(shù)據(jù)來(lái)論證氯胺酮用作麻醉劑的增效抗抑郁作用及其安全性。

艾司氯胺酮在體外與谷氨酸NMDA受體的親和力是R-氯胺酮的4倍，被認(rèn)為具有更強(qiáng)的抗抑郁作用和更低的副作用［23］，SARTORIUS等［24］回顧了利用艾司氯胺酮聯(lián)合丙泊酚作為ECT麻醉劑后發(fā)現(xiàn)，在混合麻醉劑中，丙泊酚劑量越高，癲癇發(fā)作質(zhì)量越差，且意識(shí)恢復(fù)時(shí)間與年齡存在相關(guān)關(guān)系，可見(jiàn)，可將艾司氯胺酮作為ECT的潛在麻醉劑選擇。但目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)艾司氯胺酮用作ECT的麻醉劑的研究，多數(shù)研究選擇將氯胺酮及艾司氯胺酮進(jìn)行靜脈輸注或鼻內(nèi)給藥比較臨床療效。不同的麻醉劑選擇各有優(yōu)缺點(diǎn)，充分評(píng)估各類(lèi)麻醉用藥的特點(diǎn)及不良反應(yīng)，有助于患者獲得更好的治療體驗(yàn)，提高對(duì)治療的依從性，改善臨床結(jié)局。

1.2 磁抽搐治療磁抽搐治療（magnetic seizure therapy，MST）利用強(qiáng)磁場(chǎng)脈沖來(lái)刺激大腦，類(lèi)似于電抽搐治療，通過(guò)強(qiáng)脈沖磁場(chǎng)，精準(zhǔn)誘導(dǎo)“局灶性”腦區(qū)癲癇發(fā)作，影響大腦的電活動(dòng)，且存在較少認(rèn)知副作用，是一種潛在的替代治療方法［25］。將20例TRD患者隨機(jī)分到ECT組與MST組，結(jié)果顯示兩組患者的抗抑郁反應(yīng)相似［26］。CHEN等［27］的薈萃分析中提到與ECT相比，接受MST的患者意識(shí)恢復(fù)時(shí)間及再定向時(shí)間更短，在即時(shí)記憶、延時(shí)記憶等多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域表現(xiàn)更好，在一項(xiàng)納入67例抑郁患者的研究［28］中，中低頻的MST對(duì)于改善患者的自殺意念具有優(yōu)勢(shì)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步與ECT改善自殺意念進(jìn)行雙盲實(shí)驗(yàn)比較。JIANG等［29］納入了3項(xiàng)研究比較ECT與MST的療效，由于納入研究中的數(shù)據(jù)基線存在偏差，采用的神經(jīng)心理測(cè)試量表未經(jīng)驗(yàn)證，未得出有效的比較結(jié)果。盡管有報(bào)道提出MST對(duì)于抑郁患者認(rèn)知功能的影響較小，尚沒(méi)有充分的證據(jù)推薦將MST更多應(yīng)用于臨床治療中，已有的MST研究樣本量較小，開(kāi)放標(biāo)簽研究較多，缺少高質(zhì)量的RCT研究，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)需要進(jìn)一步完善，并與ECT及經(jīng)顱磁刺激治療等進(jìn)行比較以驗(yàn)證療效。

1.3 經(jīng)顱磁刺激治療近10年，較多學(xué)者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)顱磁刺激治療（transcranial magnetic stimulation，TMS）進(jìn)行了優(yōu)化和探索，運(yùn)用多模式治療抑郁癥，如深部經(jīng)顱磁刺激（dTMS），加速經(jīng)顱磁刺激（aTMS）及間歇爆發(fā)抑制（iTBS）等。2021年一項(xiàng)網(wǎng)狀meta分析［30］指出rTMS、aTMS和雙側(cè)iTBS被證實(shí)對(duì)TRD患者有效，關(guān)于不同的經(jīng)顱磁刺激的刺激模式治療難治性抑郁癥目前研究較為多樣化，具體療效不一。

1.3.1 rTMS治療TRD重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repeti?tive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是以重復(fù)的形式向腦區(qū)傳遞脈沖刺激，調(diào)節(jié)皮質(zhì)的興奮性，是目前最為常用的治療模式，通常認(rèn)為高頻刺激（＞5 Hz）具有興奮性并會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)去極化，而低頻刺激（≤ 1 Hz）抑制組織中的神經(jīng)放電。

目前臨床應(yīng)用較多的刺激方案是左背外側(cè)前額葉高頻的刺激方案聯(lián)合抗抑郁藥物治療難治性抑郁癥，高頻rTMS的增效抗抑郁效果確切，而加速經(jīng)顱磁刺激（accelerate transcranial magnetic stimulation，aTMS）、sTMS、LF-L rTMS與偽刺激組相比沒(méi)有顯著優(yōu)勢(shì)［25］。越來(lái)越多的國(guó)家將rTMS作為一種可替代的治療方案，CANMATE指南提出可在一次MDD治療失敗后啟動(dòng)rTMS治療，盡管rTMS較ECT對(duì)抑郁患者的認(rèn)知影響較小，但臨床癥狀緩解率達(dá)30%～40%［31］，但低于ECT的緩解率依然無(wú)法滿(mǎn)足患者的治療期待，需要多模式的刺激方案來(lái)提高TMS的臨床有效率及緩解率。

1.3.2 aTMS治療TRDSONMEZ等［32］認(rèn)為短時(shí)間內(nèi)重復(fù)刺激、縮短刺激間隔或帶來(lái)更好的療效，aTMS能更好突破傳統(tǒng)TMS的局限性，aTMS能減輕抑郁程度，但與rTMS相比未見(jiàn)顯著差異。aTMS與rTMS一樣安全和有效，但治療頻率更高，需至少在2周內(nèi)需達(dá)到15次治療顯示出更好的應(yīng)答率［33］。迄今為止，大多數(shù)aTMS缺少?gòu)?qiáng)有力的縱向評(píng)估，開(kāi)放標(biāo)簽實(shí)驗(yàn)并不能充分說(shuō)明aTMS的有效性，無(wú)法為其臨床推廣提供支持依據(jù)。

1.3.3 dTMS治療TRD深部經(jīng)顱磁刺激（deep transcranial magnetic stimulation，dTMS）利用H形線圈刺激腦區(qū)，刺激位置更深，強(qiáng)度衰減率更低。ROTH等［34］運(yùn)用H1線圈，以不同間隔天數(shù)的模式治療TRD，納入111例患者，平均緩解率50.5%，每2 d 1次，治療的緩解率較其他治療方案高，達(dá)56.3%，對(duì)比既往同等刺激頻率下“8”字線圈34.5%的緩解率，優(yōu)勢(shì)突出，dTMS在短時(shí)間內(nèi)能產(chǎn)生更好的抗抑郁效應(yīng)，是有效且可耐受的治療方法，H1線圈治療TRD更具前景。

1.3.4 iTBS治療TRD加拿大神經(jīng)學(xué)家托馬斯提出了間歇性θ脈沖刺激（intermittent theta-burst stimulation，iTBS），多項(xiàng)研究探討了其對(duì)TRD患者的治療。日本學(xué)者在比較高頻rTMS與iTBS后認(rèn)為，iTBS因較低的刺激強(qiáng)度、更長(zhǎng)的刺激時(shí)間與高頻rTMS相比，是TRD更好的治療手段［35］。國(guó)內(nèi)學(xué)者在對(duì)TRD患者治療的事后分析中發(fā)現(xiàn)，iTBS對(duì)自殺癥狀有著顯著改善，而iTBS的抗抑郁效果可累計(jì)到治療后3個(gè)月，與之對(duì)比，單次輸注氯胺酮療效未能維持到治療后1個(gè)月［36］。BLUMBERGER等［37］進(jìn)一步對(duì)iTBS的刺激模式進(jìn)行了探索，比較每天1 200次脈沖或每天兩次600次脈沖的治療，未見(jiàn)顯著差異，可見(jiàn)改變刺激模式，不改變刺激串總量并不能增加療效。而COLE等［38］提出Stanford Neuromodulation Therapy（SNT），納入的21例TRD患者，有19例（90.5%）達(dá)到了臨床治愈，且沒(méi)有出現(xiàn)認(rèn)知功能受損，在為期4周的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)中，與偽刺激組相比，蒙哥馬利量表的平均減分率為52.5%，顯著減少了TRD患者的抑郁癥狀，并縮短了治療時(shí)間。目前國(guó)內(nèi)開(kāi)展SNT治療的甚少，唐乃龍等［39］進(jìn)行了開(kāi)放標(biāo)簽研究，實(shí)驗(yàn)對(duì)象為首發(fā)抑郁癥患者。對(duì)于TRD治療，國(guó)內(nèi)尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。SNT無(wú)疑是一種潛在的治療方法，目前研究的樣本量較少，未來(lái)需要更多的研究，甚至開(kāi)展多中心的研究去進(jìn)一步驗(yàn)證療效及安全性，或許能為T(mén)RD帶來(lái)新的抗抑郁治療選擇。

1.4 tACS治療TRD經(jīng)顱交流電刺激（transcra?nial alternating current stimulation，tACS）通過(guò)傳送到頭皮的正弦交變電流，影響皮質(zhì)神經(jīng)元，被認(rèn)為可以誘導(dǎo)大腦振蕩和誘導(dǎo)長(zhǎng)期突觸可塑性來(lái)調(diào)節(jié)大腦功能，進(jìn)而調(diào)節(jié)認(rèn)知過(guò)程［40］。WANG等［41］采用77.5 Hz的tACS治療首發(fā)未用藥的抑郁患者發(fā)現(xiàn)，與假刺激組相比，真刺激組在第4周、第8周顯示出更好的抗抑郁效果，緩解率更高，對(duì)于MDD患者尚未進(jìn)行研究說(shuō)明。ALQASEM等［42］認(rèn)為tACS對(duì)存在認(rèn)知缺陷的老年患者的工作記憶改善有益，但缺乏對(duì)于TRD治療的探討，tACS尚不能使TRD患者從中獲益。tACS增強(qiáng)γ震蕩誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)程抑制影響神經(jīng)可塑性，且γtACS增強(qiáng)了iTBS治療的應(yīng)答率［43］，雖目前尚無(wú)研究說(shuō)明tACS對(duì)TRD的療效，但少量研究已初步表明其抗抑郁效果，tACS對(duì)大腦神經(jīng)可塑性、認(rèn)知功能方面的影響提示可將其作為增效TRD抗抑郁治療的潛在選擇，未來(lái)需開(kāi)展更廣泛的研究實(shí)踐進(jìn)行探討并進(jìn)行成果轉(zhuǎn)化。

1.5 tDCS治療TRD經(jīng)顱直流電刺激（transcra?nial direct current stimulation，tDCS）通過(guò)頭皮電極施加0.5～2 mA直流電來(lái)改變皮質(zhì)組織的興奮性，陽(yáng)極產(chǎn)生去極化，陰極產(chǎn)生超極化，重復(fù)刺激達(dá)累積效應(yīng)而達(dá)到治療目的［44］。一項(xiàng)納入578例患者的研究中，tDCS在第6周達(dá)到最佳抗抑郁效果，較偽刺激組療效維持到10周內(nèi)，雙相抑郁患者需要更長(zhǎng)的治療時(shí)間［45］。tDCS治療TRD多為開(kāi)放標(biāo)簽研究，且多聯(lián)合藥物及心理治療等進(jìn)行觀察，現(xiàn)有的一些RCT研究［44-47］未能說(shuō)明tDCS在抗TRD治療方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，聯(lián)合心理治療［48］療效僅持續(xù)到治療后1個(gè)月，但由于是開(kāi)放標(biāo)簽實(shí)驗(yàn)，證據(jù)質(zhì)量欠佳。tDCS對(duì)TRD的治療具有一定療效，便攜性、短治療時(shí)間及易堅(jiān)持性提示其具有開(kāi)展家庭治療的潛力，或許能作為T(mén)RD維持期治療的輔助手段。

1.6 經(jīng)顱超聲刺激經(jīng)顱超聲刺激是一種空間分辨率高、穿透深度好和非侵入性的神經(jīng)刺激技術(shù)，可作為神經(jīng)調(diào)控治療的手段。高強(qiáng)度超聲因其高能量的特性可用作熱消融，用于調(diào)節(jié)神經(jīng)功能的是低強(qiáng)度超聲波，產(chǎn)生的能量較低，較為安全。通過(guò)經(jīng)顱超聲刺激右額顳葉發(fā)現(xiàn)抑郁患者的情緒得到了改善［49］。HUANG等［50］發(fā)現(xiàn)經(jīng)顱超聲可局部開(kāi)放血腦屏障內(nèi)壁細(xì)胞的連接，改變血腦屏障的通透性，與微泡載藥技術(shù)結(jié)合，有利于抗抑郁藥物達(dá)到靶向腦區(qū)，更好發(fā)揮抗抑郁效果，或可以使抗抑郁治療無(wú)應(yīng)答的患者從中獲益，改善TRD的治療現(xiàn)狀。當(dāng)然，目前針對(duì)經(jīng)顱超聲刺激的臨床研究較少，需要更加充分可靠的研究來(lái)證實(shí)其機(jī)制并探討其用于抗TRD治療的可能性。

2 功能神經(jīng)外科用于TRD

2.1 深部腦刺激治療多年來(lái)，深部腦刺激治療（deep brain stimulation，DBS）一直作為難治性抑郁癥最后的治療手段，DBS技術(shù)將電極植入特定的大腦區(qū)域，釋放電刺激影響大腦功能，從而達(dá)到抗抑郁的效果，通過(guò)類(lèi)似起搏器的刺激器接收刺激，再利用神經(jīng)影像學(xué)檢測(cè)該區(qū)域［51］。我國(guó)學(xué)者［52］跟蹤分析了不同目標(biāo)TRD患者行DBS治療后的結(jié)構(gòu)連接模式發(fā)現(xiàn)，以皮質(zhì)、紋狀體、丘腦和內(nèi)側(cè)前腦束為DBS目標(biāo)的激活表現(xiàn)出重疊，存在不同的途徑的調(diào)節(jié)，其中，布羅德曼10區(qū)和杏仁核是與所有DBS目標(biāo)相關(guān)的樞紐結(jié)構(gòu)，可能介導(dǎo)了DBS的抗抑郁效果。FIGEE等［53］回顧了DBS用于治療TRD的靶點(diǎn)及網(wǎng)絡(luò)后認(rèn)為，DBS是一種安全有效且耐受性良好的治療TRD的方法，在治療初期充分調(diào)整參數(shù)后，治療平均緩解率有望達(dá)到50%，在接受胼胝體下扣帶皮層DBS治療的200例患者中，應(yīng)答率達(dá)20%～82%，85例接受腹側(cè)囊/腹側(cè)紋狀體靶點(diǎn)治療的患者應(yīng)答率為23%～75%，而53例接受內(nèi)側(cè)前腦束靶點(diǎn)的患者應(yīng)答率為0～100%，但由于是開(kāi)放標(biāo)簽研究，患者個(gè)體差異及研究存在的異質(zhì)性，需要對(duì)治療參數(shù)進(jìn)行更加大范圍的校正，這限制了結(jié)果的推廣，需要新的方法來(lái)精準(zhǔn)定位并確立更適應(yīng)的參數(shù)范圍，發(fā)展先進(jìn)的神經(jīng)影像探測(cè)和定位技術(shù)對(duì)個(gè)體化的DBS靶向治療尤為重要。

2.2 迷走神經(jīng)刺激術(shù)迷走神經(jīng)刺激術(shù)（vagus nerve stimulation，VNS）已被歐洲國(guó)家批準(zhǔn)作為難治性抑郁癥的一種侵入性治療方法，通過(guò)刺激頸部的迷走神經(jīng)，向大腦傳遞信號(hào)，從而影響神經(jīng)調(diào)節(jié)及調(diào)節(jié)情緒［54］，作為T(mén)RD的輔助治療有效且可耐受。研究［55］觀察VNS作為常規(guī)抗抑郁治療的輔助手段發(fā)現(xiàn)，相較于對(duì)照組常規(guī)治療，增加VNS的治療組有效率及緩解率均高于對(duì)照組，將VNS與偽刺激進(jìn)行對(duì)照研究，并未發(fā)現(xiàn)VNS具有顯著優(yōu)勢(shì)［56］。周晶晶等［57］對(duì)5例TRD患者實(shí)行VNS治療后，隨訪6個(gè)月后4例患者達(dá)治療有效，1例緩解，均未出現(xiàn)不良事件，證實(shí)了VNS對(duì)TRD確有療效，納入的樣本量較少、缺乏對(duì)照是該研究的局限性。對(duì)于VNS的療效需要更好的盲法設(shè)置研究及更長(zhǎng)的隨訪觀察時(shí)間，且VNS是侵入性治療手段，臨床醫(yī)生在選擇治療手段時(shí)，有所顧慮，臨床應(yīng)用較少。

3 中醫(yī)治療用于TRD

針刺可以增加海馬的神經(jīng)可塑性，減少大腦炎癥，從而改善抑郁癥狀，一項(xiàng)meta分析［58］表明針刺次數(shù)的增加與抑郁癥狀嚴(yán)重程度下降存在相關(guān)性，由于納入的研究大多存在盲法偏倚風(fēng)險(xiǎn)，缺少試驗(yàn)后隨訪，研究對(duì)象多為中國(guó)人群，尚不清楚在其他人群的臨床療效。國(guó)內(nèi)學(xué)者［59］在研究針灸次數(shù)與抗抑郁效應(yīng)之間的劑量關(guān)系發(fā)現(xiàn)，8次針灸治療后，HAMD評(píng)分顯著下降，36次治療后，對(duì)于抑郁癥狀的改善達(dá)峰值。將針灸作為抗抑郁治療的輔助治療可以提高抗抑郁治療的療效，但現(xiàn)有證據(jù)質(zhì)量較低或中等，缺乏安慰劑組的比較［60］。另一meta分析［61］顯示，與傳統(tǒng)針灸比較，電針聯(lián)合抗抑郁藥治療的療效更佳。目前針灸用于TRD的治療多為輔助治療，缺乏單獨(dú)運(yùn)用的療效分析，其增效的原理尚不清楚，現(xiàn)有的研究證據(jù)質(zhì)量較低，缺乏設(shè)計(jì)充分的隨機(jī)對(duì)照研究論證針灸治療的療效。缺乏傳統(tǒng)艾灸、拔罐、穴位按摩等中醫(yī)非藥物治療手段用于TRD治療的研究證據(jù)。

4 心理治療用于TRD

在一項(xiàng)頭對(duì)頭的隨機(jī)對(duì)照研究［62］中，正念療法與認(rèn)知行為療法（cognitive behavioral therapy，CBT）兩者在干預(yù)后及隨訪期治療效果相當(dāng)，貝葉斯分析進(jìn)一步支持了兩者沒(méi)有差異的假設(shè)，而未對(duì)納入的對(duì)象患病嚴(yán)重程度進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。基于正念的認(rèn)知療法可減少抑郁患者的抑郁癥狀、減少自殺意念［63］，同樣在此項(xiàng)研究中，未對(duì)抑郁嚴(yán)重程度進(jìn)行說(shuō)明。而CBT對(duì)于圍產(chǎn)期女性的焦慮抑郁改善，短期及長(zhǎng)期均有所改善［64］。雖然心理治療在治療難治性抑郁癥方面一直備受關(guān)注，但是對(duì)于難治性抑郁癥的心理治療研究較少，心理治療對(duì)象多為輕、中度抑郁癥，或常用于如孕婦、青少年等特殊人群，在成年人難治性抑郁癥增效中證據(jù)較少。

5 其他治療

光照療法利用人工光源模擬陽(yáng)光的療法，以糾正生物鐘和改善情緒，在季節(jié)性抑郁癥中，光照療法被認(rèn)為是一線治療，光照強(qiáng)度需達(dá)2 500～10 000 lux，光照時(shí)間需30～60 min以上通常被認(rèn)為有效，復(fù)發(fā)后，需要更長(zhǎng)期的干預(yù)及預(yù)防［65］，而在非季節(jié)性抑郁患者中，光照療法的抗抑郁效果僅達(dá)輕至中度。90%以上的抑郁患者存在睡眠問(wèn)題，睡眠剝奪療法在指剝奪患者整夜的睡眠或部分睡眠，通過(guò)跳過(guò)整夜睡眠或在一夜中早期醒來(lái)改善情緒，尚不清楚其確切的機(jī)制，一項(xiàng)系統(tǒng)綜述［66］分析29項(xiàng)研究后認(rèn)為，與不使用睡眠剝奪的對(duì)照組相比，應(yīng)用睡眠剝奪治療的MDD患者在癥狀變化及全因停藥方面未見(jiàn)顯著差異，當(dāng)前睡眠剝奪療法多為基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，作為T(mén)RD治療的輔助手段的研究幾乎沒(méi)有。尚無(wú)充分證據(jù)支持可將光照療法及睡眠剝奪療法用于TRD的治療，TRD的治療也需要更加有效的方法改善臨床結(jié)局。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，本文對(duì)現(xiàn)有的非藥物治療手段進(jìn)行概述，越來(lái)越多的臨床工作者著眼于非藥物治療，并將其應(yīng)用在TRD的治療中，物理治療體現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)及不可或缺性。雙側(cè)額顳葉ECT治療目前依然是療效最好、接受度較廣的治療手段，現(xiàn)有研究調(diào)整刺激電量及選擇不同的麻醉劑以期減少不良反應(yīng)，減輕對(duì)認(rèn)知功能的損害。rTMS治療被證實(shí)有療效并通過(guò)了美國(guó)食品安全局的認(rèn)證，iTBS也顯示出不錯(cuò)的療效，目前仍需對(duì)TMS治療參數(shù)進(jìn)行革新嘗試以提升療效。心理治療目前多作為輕中度抑郁癥的輔助治療手段，新興的治療手段，如光照療法、中醫(yī)治療可作為輔助增效治療手段，療效有待驗(yàn)證。當(dāng)然，非藥物治療在實(shí)際應(yīng)用中也會(huì)面臨一些新的挑戰(zhàn)。

首先，個(gè)體差異影響腦影像技術(shù)對(duì)治療靶點(diǎn)的精準(zhǔn)定位。個(gè)體之間的大腦解剖學(xué)結(jié)構(gòu)、功能及治療反應(yīng)方面存在顯著差異，解剖學(xué)差異可能會(huì)影響磁共振成像或其他腦影像技術(shù)的結(jié)果，靶點(diǎn)的確切位置可能因個(gè)體而異，準(zhǔn)確的靶點(diǎn)位置可以影響治療的有效性。個(gè)體差異可能導(dǎo)致在特定任務(wù)或狀態(tài)下，腦區(qū)的活動(dòng)強(qiáng)度或模式不同，將這些復(fù)雜腦功能信息轉(zhuǎn)化為物理治療的具體參數(shù)仍是一個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題，同時(shí)靶向精準(zhǔn)治療所帶來(lái)的技術(shù)安全與倫理問(wèn)題需要被考慮，需要探索不同的刺激位置來(lái)取得最佳的治療效果。腦影像技術(shù)可以用于監(jiān)測(cè)治療前后的大腦活動(dòng)變化，以確定是否需要調(diào)整治療靶點(diǎn)或方法。在治療過(guò)程中，患者對(duì)于治療的需求和反應(yīng)不盡相同，了解個(gè)體差異可以幫助醫(yī)生更好地調(diào)整治療計(jì)劃，以提供更有效和個(gè)性化的治療。

其次，藥物與非藥物治療的有效結(jié)合方案尚不清楚。藥物治療和非藥物治療可能存在相互作用和副作用，醫(yī)生需要密切監(jiān)測(cè)患者的反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整治療計(jì)劃，藥物治療和非藥物治療結(jié)合的合適時(shí)機(jī)難以確定，治療適宜性需要基于患者個(gè)體情況、疾病特點(diǎn)、環(huán)境影響因素和治療反應(yīng)來(lái)確定，及時(shí)評(píng)估聯(lián)合治療的安全性及耐受性，目前缺少簡(jiǎn)便通用的評(píng)估工具來(lái)跟蹤患者的癥狀和生活質(zhì)量。另外，物理治療通常比藥物治療更昂貴，且受限于開(kāi)展物理治療的設(shè)施、地點(diǎn)和人員要求，對(duì)患者的依從性要求較高，并且可能需要更多治療時(shí)間，影響患者選擇適應(yīng)的治療方案。而急性期住院的患者，需要充分評(píng)估治療開(kāi)展的適應(yīng)證及制定不良反應(yīng)及事件的應(yīng)對(duì)措施。盡管聯(lián)合治療可以在短期內(nèi)顯著改善癥狀，但如何維持長(zhǎng)期的療效仍然是一個(gè)亟需解決的問(wèn)題，患者可能需要定期和更加規(guī)律的隨訪及治療。

最后，缺乏完善的指南及專(zhuān)家共識(shí)來(lái)指導(dǎo)非藥物治療的開(kāi)展。治療方法的多樣性和不確定性，對(duì)于不同患者，哪種方法最有效仍不清楚。缺乏統(tǒng)一的指南和專(zhuān)家共識(shí)，導(dǎo)致醫(yī)生在選擇治療方法時(shí)可能感到困惑，不同的醫(yī)生和醫(yī)療機(jī)構(gòu)可能選擇的治療參數(shù)不同，患者難以獲得最適合的治療。標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案包括更精確的刺激電極放置、刺激強(qiáng)度和治療頻率等，以期達(dá)到個(gè)體化及分層醫(yī)療。在質(zhì)量控制和監(jiān)管方面也會(huì)存在問(wèn)題，沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的治療方法，難以衡量治療的質(zhì)量和效果，可能影響患者的安全和治療效果。

總之，非藥物方法治療TRD的未來(lái)充滿(mǎn)了潛力。通過(guò)個(gè)性化治療、科學(xué)研究的深入、創(chuàng)新技術(shù)的發(fā)展和更廣泛應(yīng)用，我們有望提高治療難治性抑郁癥的緩解率，并提供更多的選擇和希望給那些受抑郁癥困擾的患者。