下肢靜脈曲張泡沫硬化補充治療時間序列分析及對凝血功能的影響

朱憶萍 徐濤 唐明美 楊蝶 謝懿漫 譚心

遵義市第一人民醫院（遵義醫科大學第三附屬醫院）血管超聲室 （貴州遵義 563000）

下肢靜脈曲張是常見的血管外科疾病，成年人患病率高達60%［1］。主要致病原因有遺傳易感性、瓣膜功能不全、血管壁薄弱和靜脈壓升高導致的瓣膜反流等［2］。臨床表現為下肢疼痛并腫脹、顏色改變、脂肪性皮膚硬化、潰瘍產生等［3］。國內目前對該病認知程度不高，多舒緩之在發展成嚴重靜脈疾病時才進行干預，因此臨床治療以中晚期下肢靜脈曲張最為常見［4-5］。治療手段有泡沫硬化術、靜脈內激光消融等［6-7］。其中泡沫硬化術因其對設備及操作需求相對較低且治療費用合理，故廣泛用于下肢靜脈曲張的治療［8］。但泡沫硬化術的缺陷也很明顯，如對隱靜脈主干的閉合效果不佳、遠期療效較差，同時存在無法術前規劃補充注射等問題。針對這些問題臨床一般進行補充注射，但是否補充多由復診后超聲或影像學檢查判定，同時，對于補充注射對患者的影響，相關臨床研究較少，不利于泡沫硬化術治療下肢靜脈曲張效果的觀察。因此，本研究探索泡沫硬化術治療下肢靜脈曲張后出現需要補充注射的危險因素，并分析其對患者凝血功能的影響，以期區分需要進行補充注射的高危人群，并尋求下肢靜脈曲張治療方案的進一步優化。

1 資料與方法

1.1 對象選取2018年5月至2021年12月我院就診的下肢靜脈曲張擬行擇期泡沫硬化術的患者185例，至研究結束共脫落11例（拒絕治療3例，失聯8例）。按隨訪期內是否進行泡沫硬化劑補充注射，分單次治療組（n= 116）、補充治療組（n= 58）。匹配前，兩組性別、年齡、病程分布差異無統計學意義（P＞0.05），病變程度、最大直徑、病變位置差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。本研究經遵義市第一人民醫院倫理委員會批準（編號：gzwjkj2019-1-209）。

表1 匹配前病例資料比較Tab.1 Comparison of case data before propensity matching M（P25，P75）

1.2 納入標準與排除標準納入標準：（1）經影像學及臨床判定為下肢靜脈曲張；（2）符合共識［9］相應標準及泡沫硬化術適應證；（3）＞18周歲，神志清楚且配合相應調查及診斷；（4）知情并簽署同意書。

排除標準：（1）伴其他血管病變；（2）伴惡性腫瘤；（3）伴精神類疾病；（4）孕婦或哺乳期。

1.3 手術方法依Tessari法制備泡沫硬化劑，取5 mL注射器2支，以1∶4或1∶3比例分別抽取聚桂醇原液（陜西天宇，生產批號：20211101）與空氣，連接三通，做快速抽吸運動20次。常規消毒后在下肢大腿根部止血帶加壓結扎，超聲引導（飛利浦彩超機，型號：IU22，百勝彩超機，型號：Mylab8）下經皮下肢淺靜脈主干中段穿刺并注入泡沫硬化劑，總劑量不超過20 mL，管腔內出現強回聲且硬化劑與血管壁接觸時間6～15 min回抽無血液后將針拔出（圖1）。用單針法或雙針法充分驅血。囑術后1、3個月復診。

圖1 術前超聲圖（左）和術中超聲圖（右）Fig.1 Preoperative ultrasound （left） and intraoperative ultrasound （right）

圖2 補充治療發生模型Fig.2 The model of supplemental treatment occurrence

1.4 觀察指標術前采集相應基線資料如性別、年齡、病程、病變程度、靜脈曲張最大直徑，于術前第1天及術后第1天檢測D-二聚體、凝血酶時間、纖維蛋白原水平，術后以1個月為周期進行視頻電話隨訪，如有靜脈曲張復發則回院復診，隨訪至術后6個月，統計隨訪期療效及并發癥。

1.5 統計學方法統計學處理用R 4.2.2軟件，選用程序：Matchit、Prophet、Forecast等。計數資料以例表示，用Fisher確切概率檢驗，等級資料組間比較用U檢驗。計量資料正態分布以（）表示，用t檢驗，偏態分布以［M（P25，P75）］表示，用秩和檢驗。相關性檢驗用Spearman檢驗，時間序列模型用Prophet模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 傾向性匹配后病例資料比較因兩組樣本間病例資料差異有統計學意義，選取性別、年齡、病程、病變程度、最大直徑、病變位置6個指標為預測因子，對兩組間病例資料進行傾向性匹配，匹配方法為nearest，比例1∶1，卡鉗值取0.05。兩組共52對數據匹配成功，匹配后兩組間除病變程度差異有統計學意義（P＜0.05），性別、年齡、病程、最大直徑、病變位置的分布比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 傾向性匹配后病例資料比較Tab.2 Comparison of case data after propensity matching ±s

表2 傾向性匹配后病例資料比較Tab.2 Comparison of case data after propensity matching ±s

t/χ2值男（例）年齡（歲）病程（年）病變程度（例）C1-C2 C3 C4 C5 C6最大直徑（mm）病變位置（例）左下肢右下肢雙下肢單次治療組（n = 52）18 52.50±14.32 10.69±11.14補充治療組（n =52）12 53.46±11.50 11.81±9.70 1.686 0.378 0.544 11.062 P值0.194 0.707 0.587 0.030 35 6 5 5 1 26 13 12 1 0 6.20±2.54 6.09±2.29 0.231 4.044 0.818 0.141 18 25 9 24 15 13

2.2 傾向性匹配后兩組凝血因子比較術后第1天兩組D-二聚體、纖維蛋白原差異有統計學意義（P＜0.05），而凝血酶時間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 傾向性匹配后凝血因子比較Tab.3 Comparison of coagulation factors after propensity matching ±s

表3 傾向性匹配后凝血因子比較Tab.3 Comparison of coagulation factors after propensity matching ±s

注：與同組術前比較，aP＜0.05

組別D-二聚體（μg/L）術前319.66±14.66 318.13±20.10 0.422 0.674單次治療組（n = 52）補充治療組（n = 52）t值P值纖維蛋白原（g/L）術前3.22±0.94 3.13±0.90 0.536 0.593凝血酶時間（s）術前14.14±1.25 14.13±1.24 0.009 0.993術后第1天10.50±0.92a 9.57±4.62a 1.427 0.159術后第1天598.12±35.59a 628.47±35.91a 7.771＜0.001術后第1天4.90±1.29a 6.92±0.97a 9.031＜0.001

2.3 經傾向性匹配后發生補充注射與病例資料及凝血因子的相關性Spearman相關檢驗顯示是否需要進行補充注射與術后第1天D-二聚體、纖維蛋白原、凝血酶時間、首次注射計量有相關性（P＜0.05），與年齡、性別、病程、病變程度、最大直徑、病變位置及術前1 d時相應凝血因子水平無相關性（P＞0.05）。見表4。

表4 經傾向性匹配后發生補充注射與病例資料及凝血因子的相關性Tab.4 Correlation between supplementary injection and case data and coagulation factors after propensity matching

2.4 補充治療發生率的Prophet時間序列模型因本次研究采集的樣本量較小，選擇模型時SARIMA、ETS模型均提示擬合優度較低，故選用Prophet模型。Prophet模型參數采用年度回歸，線性建模，選取2018年1月至2021年12月月度補充治療發生率（當月行靜脈硬化術且在隨訪期內發現需要補充治療的人數/當月行靜脈硬化術總人數），預測2022年1-12月的補充治療發生率。使用2022年1-12月實際補充治療發生率作為對照。建模預測后除2022年12月模型預測數據與實際數據偏差較大外（因新型冠狀病毒感染疫情導致本科室臨時承接大量其他工作任務），其他時間段的預測水平均較好。模型整體擬合優度檢驗采用均方誤差檢驗，本模型的MSE=0.136，提示擬合優度較好。見圖1。

2.5 療效與并發癥術后6個月內，兩組治療均獲成功，其中單次治療組在術后4個月內全部成功，而補充治療組在術后3個月內全部成功。單次治療組并發癥率13.46%（7/52）與補充治療組9.62%（5/52）相比差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

泡沫硬化術因其低操作成本、豐富的臨床實踐經驗，在靜脈曲張治療中廣泛使用［10］。然其成功率較低且易復發，需要經過多次治療［11］。為證實泡沫硬化術在治療下肢靜脈曲張上具有較好的安全性與有效性，多項高級別的循證醫學研究針對該方案治療下肢靜脈曲張進行了討論，部分研究提出了泡沫硬化術可能需要多次注射以鞏固療效，并對相關影響因素進行了分析［12-15］。與這些研究相比，為了建立更嚴謹的初步模型，本研究病例資料及記錄方案設計得更為詳細，且隨訪周期設更長。本研究發現，對其他影響因素的偏差進行傾向性匹配控制后，進行補充注射的下肢靜脈曲張Ceap分級為C3/C4的患者數量比未補充注射的患者多。這說明下肢靜脈曲張C3/C4級病變可能是影響聚桂醇注射液首次治療效果的影響因素。從C3/C4分級的病理依據來看，可能與該階段皮膚水腫或皮下組織改變所導致的機體炎癥反應有關。此外，滲出組織液、炎癥因子水平、機體溫度等亦可對聚桂醇注射液的治療效果產生影響。湯輝等［16］發現，臨床治療時的溫度對聚桂醇泡沫的穩定性有影響，這與本研究結果相似。然而臨床上相關研究依舊較少，影響療效的原因仍需今后進一步研究。

在凝血因子水平與補充注射間相關性的檢驗中，我們發現補充注射組在術后第1天時D-二聚體、纖維蛋白原水平均高于單次治療組，且在單相關性檢驗中與補充注射的發生呈正相關。結果還發現，首次注射的劑量與補充注射的發生呈負相關。D-二聚體屬于凝血功能因子，其水平升高致血液黏稠度增加，血流減慢，一般用于靜脈血栓形成的預測［17-18］。而作為一種可溶性糖蛋白，纖維蛋白原具有炎癥應激性，在血管內皮損傷后炎性介質釋放導致其表達水平上調，因此常見于靜脈曲張檢測之中［19-22］。從兩項因子屬性來看，猜測其能夠影響泡沫硬化術的治療效果。既往研究發現，在術后短時間內凝血功能升高較顯著的患者其術后預后反而較差［23-25］，與本研究結果一致。

本次研究中幾種傳統的時間序列模型均提示擬合優度較差（ACI＞500），因此本次時間序列模型構建采用了TAYLOR等［26］提出的Prophet模型進行預測。補充注射的時間序列模型顯示，溫度較極端的1、8、9、12月首次注射治療的患者補充注射的發生率遠高于其他時間點，考慮到本次研究中制備聚桂醇泡沫均為室溫下使用空氣作為混合劑制備，可能提示制備溫度對聚桂醇注射液的效能存在一定影響，在進一步的研究中可考慮開展相關基礎實驗。

本研究不足之處為研究中以D-二聚體、纖維蛋白原水平與補充注射發生建立二元線性回歸模型時，統計學顯示模型效力較差，在首次注射計量與補充注射發生的負相關性可能提示目前計算泡沫注射量的方法或制備泡沫的手段存在一定偏差，這可能是受到補充注射的發生的季節性，以及環境溫度、制備溫度等的影響，需要在今后的研究之中進一步改進。

綜上，下肢靜脈曲張Ceap分級為C3/C4患者需補充注射的幾率高于其他級別，術后第1天D-二聚體、纖維蛋白原水平與補充注射的發生正相關，而首次注射的劑量與補充注射的發生呈負相關。