TACE 術(shù)后應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合胸腺肽α1 對(duì)原發(fā)性肝癌患者的療效影響

呂亞丹

（洛陽(yáng)市東方人民醫(yī)院腫瘤血液介入二病區(qū)，河南 洛陽(yáng) 471000）

原發(fā)性肝癌（Primary hepatic carcinoma，PHC）作為常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，主要致病因素是感染乙型或丙型肝炎病毒、攝入高黃曲霉毒素及過(guò)量飲酒等引起肝臟代謝紊亂。PHC 早期病癥隱秘，病情發(fā)展迅速，從而導(dǎo)致PHC 患者確診時(shí)已經(jīng)喪失了進(jìn)行手術(shù)切除的最佳時(shí)機(jī)[1]。我國(guó)是PHC 的高發(fā)國(guó)家，隨著近年來(lái)醫(yī)療手段的進(jìn)步，其治療方式逐步以手術(shù)、介入栓塞、靶向、免疫治療等的綜合性治療[2]。

肝動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù)（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）作為一種局部微創(chuàng)治療手段，是目前公認(rèn)治療中晚期PHC 患者的主要方法。TACE 可阻斷腫瘤細(xì)胞的供血，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，滅活腫瘤組織，但由于TACE 對(duì)于腫瘤組織的供血切斷，會(huì)引起血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）水平提高，生成新血管供給腫瘤組織，使腫瘤的復(fù)發(fā)。此外，TACE 還會(huì)破壞PHC 患者的免疫系統(tǒng)，造成機(jī)體免疫力下降。因此抑制TACE 術(shù)后腫瘤組織的血管新生并提高機(jī)體免疫力對(duì)于PHC 患者至關(guān)重要。阿帕替尼是一種抗血管生成藥，可降低VEGF 的水平，防止腫瘤組織生成新的血管[3]。

胸腺肽αl 則能促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞的增殖，提高機(jī)體免疫力[4]。兩種藥物配合能有效提高PHC 患者TACE 的治療效果，防止腫瘤復(fù)發(fā)，恢復(fù)機(jī)體免疫力。綜上，本次研究將觀察TACE 術(shù)后應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合胸腺肽α1 治療PHC 患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年2 月至2022 年2 月期間我院收治的90 例PHC 患者作為研究對(duì)象。本研究經(jīng)本醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，所有患者了解治療過(guò)程，并自愿簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017 年版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)上腹CT或MRI 檢查及臨床診斷確診；年齡≥18；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3 m；符合TACE 治療要求；無(wú)其他惡性腫瘤者。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重凝血功能障礙者；接受過(guò)其他靶向藥物治療者；對(duì)本次研究所用藥物過(guò)敏者；伴有其他影響治療的免疫疾病者；哺乳期或妊娠期婦女；無(wú)法配合治療及隨訪者。

所有患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各45 例。觀察組中男性39 例，女性6 例；年齡26～75 歲，平均50.02±9.32 歲；Child-Pugh 分級(jí)：A 級(jí)31 例，B 級(jí)14 例；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern cooperative oncology group，ECOG）活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分：0 分28 例，≥1 分17 例。對(duì)照組中男性37 例，女性8 例；年齡28～70 歲，平均48.78±8.24歲；Child-Pugh 分級(jí)：A 級(jí)36 例，B 級(jí)9 例；ECOG評(píng)分：0 分32 例，≥1 分13 例。兩組患者性別、年齡、Child-Pugh 分級(jí)及ECOG 評(píng)分等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 TACE 治療

兩組患者采用經(jīng)皮穿刺技術(shù)將化療藥物稀釋后注入，包括：50 mg 奧沙利鉑（規(guī)格：10 mL：50 mg，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20213312）、60 mg 順鉑（規(guī)格：2 mL：10 mg，云南植物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H53021740）和30 mg 表柔比星（規(guī)格：10 mg，山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20123260）。根據(jù)腫瘤直徑大小，調(diào)整罌粟乙碘油（規(guī)格：10 mg，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20163348）劑量，注射至腫瘤供血?jiǎng)用}，形成血管栓塞。

術(shù)后常規(guī)補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)支持。

1.2.2 藥物治療

對(duì)照組選擇晨間皮下注射胸腺肽α1（規(guī)格：1.6 mg，成都地奧九泓制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20020545），1.6 mg·次-1，2 次· w-1，兩次間隔為3～4 d。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上于晚飯后增加口服阿帕替尼（規(guī)格：250 mg，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20140103）250 mg·次-1，Qd。兩組均持續(xù)治療3 m。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效[6]

治療結(jié)束后6～12 w 復(fù)查上腹增強(qiáng)CT 或MRI，根據(jù)動(dòng)脈期強(qiáng)化顯影的目標(biāo)病灶情況分為4 個(gè)等級(jí)，完全緩解（Complete remission，CR）：病灶完全消失；部分緩解（Partial response，PR）：病灶直徑總和減少≥30%；疾病穩(wěn)定（Stable disease，SD）：病灶直徑總和減少＜30%或增加＜20%；疾病進(jìn)展（Progressive disease，PD）：病灶直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。計(jì)算客觀有效率（Objective response rate，ORR）和疾病控制率（Disease control rate，DCR）。CR 及PR 例數(shù)之和除以總例數(shù)的百分比為ORR，CR、PR 及SD 例數(shù)之和除以總例數(shù)的百分比為DCR。

1.3.2 肝功能指標(biāo)

Pr.549 = 1(變頻器通訊協(xié)議選擇，有些變頻器可以支持多種通訊協(xié)議，在此參數(shù)設(shè)置時(shí)選擇正確的通訊協(xié)議)；

TACE 術(shù)后及治療結(jié)束后，采集兩組PHC 患者外周靜脈血5 mL，3000 rpm 離心10 min，取上層血清，采用美國(guó)貝克曼AU680 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate transaminase，AST）及總膽紅素（Total bilirubin，TBIL）水平。

1.3.3 血清腫瘤標(biāo)志物

TACE 術(shù)后及治療結(jié)束后，采集兩組PHC 患者外周靜脈血5 mL，3000 rpm 離心10 min，取上層血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中的甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）水平及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Fibroblast growth factor，F(xiàn)GF），試劑盒均來(lái)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.3.4 不良反應(yīng)

觀察并記錄兩組患者不良反應(yīng)，包括：高血壓、手足綜合征、蛋白尿、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、發(fā)熱，并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；肝功能指標(biāo)、血清腫瘤標(biāo)志物水平等計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組ORR 和DCR 均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較（例（%），n=45）

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者肝功能指標(biāo)ALT、AST、TBIL 水平無(wú)明顯差異（P＞0.05）。

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較（，n=45）

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較（，n=45）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

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2.3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較

治療前，兩組患者的AFP、VEGF 及FGF 水平無(wú)明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組AFP、VEGF及FGF 水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較（，n=45）

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較（，n=45）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

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2.4 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組出現(xiàn)高血壓8 例，手足綜合征6 例，嘔吐、腹瀉各2 例，蛋白尿1 例，共19 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為42.22%。

對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐6 例，腹痛2 例，發(fā)熱4例，共12 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為26.67%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異（P＞0.05）。

3 討論

早期PHC 患者可進(jìn)行手術(shù)切除治療，但由于其發(fā)病的隱秘性及病情進(jìn)展迅速，確診時(shí)多處于PHC的中晚期。鑒于肝癌細(xì)胞的耐藥性，傳統(tǒng)的化療效果不明顯，中晚期的PHC 通常需要采用TACE 治療[7]。TACE 是通過(guò)定位腫瘤的供血靶動(dòng)脈，通過(guò)混合化療藥物進(jìn)行血管栓塞，阻斷腫瘤細(xì)胞的供血，達(dá)到滅活腫瘤細(xì)胞的目的。腫瘤細(xì)胞供血被阻斷后，會(huì)引起VEGF 水平上升，建立側(cè)支循環(huán)，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，以至于PHC 患者不得不再次進(jìn)行TACE，徹底滅活腫瘤細(xì)胞，而多次的TACE 也會(huì)提高腫瘤細(xì)胞耐藥性，嚴(yán)重?fù)p害肝功能，降低機(jī)體免疫力。

胸腺肽α1 能促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞的分化和成熟，起到調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力的作用[8]。阿帕替尼則通過(guò)與VEGF 受體結(jié)合，降低VEGF 表達(dá)，起到抑制腫瘤血管生成的作用。

本次研究結(jié)果顯示，觀察組的ORR 和DCR 分別為51.11%和88.89%，均高于對(duì)照組的28.89%和68.89%。這說(shuō)明TACE 術(shù)后采用阿帕替尼和胸腺肽α1聯(lián)合治療能有效抑制疾病進(jìn)程，防止腫瘤復(fù)發(fā)，提高治療有效率。分析原因可能在于阿帕替尼與VEGF 的結(jié)合，抑制了側(cè)支血管的生成，從而阻斷了TACE 術(shù)后殘余腫瘤組織的血液供給，防止腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，提高疾病控制率。胸腺肽α1 則能通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，提高機(jī)體免疫力，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，幫助控制疾病進(jìn)程。段瑞芳等研究中，PHC 患者在TACE 術(shù)后采用胸腺肽α1 聯(lián)合阿帕替尼治療后，疾病控制率明顯提高，本次研究結(jié)果與之一致[9]。

ALT、AST 及TBIL 水平是反映肝功能的重要指標(biāo)。ALT 和AST 通常分布于肝細(xì)胞及其線粒體中，但隨著PHC 患者的肝細(xì)胞受損，細(xì)胞通透性提高，胞漿中的ALT 和AST 釋放入血液，提高血液中ALT、AST 的水平，而膽紅素也主要在肝臟代謝，由于肝細(xì)胞功能障礙，血液中的TBIL 水平也會(huì)相應(yīng)提高。此外，TACE 的介入性治療同樣會(huì)使肝細(xì)胞受損，提高肝內(nèi)毛細(xì)血管通過(guò)性，導(dǎo)致上述指標(biāo)進(jìn)一步提高，但隨著TACE 將腫瘤細(xì)胞的血液供給切斷，正常肝細(xì)胞在得到足夠的血液供給后，肝臟功能會(huì)逐步恢復(fù)[10]。本次研究結(jié)果顯示，觀察組的ALT、AST、TBIL 水平均低于對(duì)照組，說(shuō)明阿帕替尼聯(lián)合胸腺肽α1 治療能夠有效促進(jìn)PHC 患者TACE 術(shù)后肝功能的恢復(fù)。分析可能在于阿帕替尼的降低了VEGF 水平，抑制殘存腫瘤細(xì)胞建立側(cè)支循環(huán)，避免了腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，從而恢復(fù)了正常肝細(xì)胞的血液供給，避免正常肝細(xì)胞的壞死，起到恢復(fù)肝功能的作用。此外胸腺肽α1作為一種免疫細(xì)胞激活劑，可促進(jìn)淋巴細(xì)胞有絲分裂，激活細(xì)胞表面淋巴因子受體，幫助恢復(fù)機(jī)體免疫力，促進(jìn)肝臟功能恢復(fù)。在崔丹桂等研究中，以胸腺肽α1 配合阿帕替尼治療PHC 患者后，研究組的AST、ALT、TBIL 水平均明顯降低，且低于對(duì)照組，本研究結(jié)果與之一致[11]。AFP 是PHC 的常用診斷標(biāo)志物，與腫瘤體積與分期相關(guān)，具有較高的特異性及敏感度。VEGF 和FGF 主要參與腫瘤細(xì)胞新生血管的形成過(guò)程。研究指出，TACE 術(shù)后VEGF 的過(guò)量表達(dá)會(huì)導(dǎo)致肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)生長(zhǎng)，不利于病情的控制[12]。本次研究結(jié)果顯示，觀察組的AFP、VEGF 及FGF水平均低于對(duì)照組，說(shuō)明阿帕替尼聯(lián)合胸腺肽α1 治療能夠更有效降低體內(nèi)腫瘤血管新生相關(guān)的細(xì)胞因子水平，抑制腫瘤組織血管新生，降低腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)生長(zhǎng)。

趙凱等研究指出，阿帕替尼能夠有效抑制TACE術(shù)后PHC 患者體內(nèi)VEGF 的過(guò)量表達(dá)，降低腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，本次研究結(jié)果與之一致[13]。本次研究中，兩組患者在術(shù)后治療期間均出現(xiàn)一定程度的不良反應(yīng)，觀察組以高血壓和手足綜合征為主，適當(dāng)干預(yù)后，有所緩解。對(duì)照組主要為發(fā)熱、惡心等，且癥狀較輕，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較。孫志強(qiáng)等的研究指出，隨著阿帕替尼用藥劑量的提高，不良反應(yīng)會(huì)呈上升趨勢(shì)[14]。謝燕瑾等的研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼的不良藥物反應(yīng)以皮膚及附件損害為主，發(fā)生率為44.44%，其次為血管系統(tǒng)[15]。

由于觀察組在治療期間阿帕替尼的使用劑量進(jìn)行了嚴(yán)格控制，因而不良反應(yīng)均處于可控范圍，主要不良反應(yīng)為高血壓和手足綜合征等，并在干預(yù)后明顯緩解，與上述研究一致。說(shuō)明在控制劑量的情況下，阿帕替尼在PHC 患者TACE 術(shù)后的用藥安全性較高。

綜上，阿帕替尼配合胸腺肽α1 對(duì)于TACE 術(shù)后的PHC 患者療效確切，疾病控制率高，血清腫瘤標(biāo)志物水平明顯降低，肝功能指標(biāo)水平趨于正常，且聯(lián)合用藥安全性較高。