姜黃素治療糖尿病視網膜病變作用機制的研究進展

樊靖蝶 徐新榮

1.南京中醫藥大學，江蘇南京 210023；2.南京中醫藥大學附屬醫院眼科，江蘇南京 210004

糖尿病（diabetic mellitus，DM）是一種內分泌疾病，患者血糖升高，發病后需要終身控制，且因飲食結構的變化，目前在人群中的發展愈加迅速，其病程復雜，并發癥多，越來越被人們所關注。DM的發病率受許多因素的影響，如遺傳因素及環境因素（高熱量膳食、少運動的現代生活方式），甚至睡眠不足和工作壓力也會影響其發病率。糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是DM的并發癥之一，與DM的發生發展有很大關系，其發病率及病情隨DM病程的發展而增高。在中醫眼科學的記載中，沒有具體關于DR的論述，但是根據其表現歸屬于“視瞻昏渺”“蠅翅黑花”以及“暴盲”等。目前中醫認為，DR的發生是以脾、肝、腎虧虛、氣陰陽虛損為本，氣滯、血瘀、濕阻、痰凝為標，其中血瘀貫穿疾病始終。

1 DR的臨床治療

目前，DR的臨床治療主要包括：①全身性治療。降糖、降壓、降脂，定期眼底篩查。②視網膜激光光凝治療。可以促使新生血管消退并阻止它們再生；增加脈絡膜對視網膜的血氧供給；減輕黃斑水腫。但本身屬于破壞性治療，需要3～4次以及根據病情進展需要補充光凝治療，且黃斑局部不宜使用光凝治療，會造成視功能損傷等不良后果。③眼內抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治療。通過注射眼內抗VEGF藥物能明顯改善黃斑水腫后患眼視力，減少視網膜在黃斑中央凹陷處的厚度。青光眼期新生血管性青光眼無法用降眼壓藥物控制需行手術治療時，抗VEGF藥物眼內注射可使新生血管消退，有效降低術中出血的可能性，提高手術成功率。但藥價貴，增加患者的經濟負擔。④玻璃體切除手術（pars plana vitrectomy，PPV）。PPV可以清除DR導致的大量無法吸收的玻璃體積血，還可以在增生型DR導致局部牽拉性視網膜脫離時發揮作用。但這些處理方法都有一些局限性。

2 DR發病機制

DR致病機制復雜，至今沒有徹底明確，主要與以下幾方面相關：炎癥反應、氧化應激、各種細胞因子如VEGF的異常變化等。

3 姜黃素治療效果

姜黃的功效有活血行氣、通經止痛。姜黃素是一類二酮化合物，可以從姜科、天南星科等植物中提取得到，是姜黃的主要成分。現代研究表明姜黃素具有廣泛的藥理作用，可以降血糖、降血脂、抗炎、抗氧化清除自由基、抗血管生成、促自噬及抗凋亡等作用，可以被用于治療多種疾病[1]，姜黃素對DR的預防和治療具有良好的治療前景。

3.1 控制血糖血脂

研究發現，姜黃素不僅能夠使DM模型大鼠的血糖得到改善，改善胰島素敏感性[2]，還可以改變葡萄糖的代謝，提高血清胰島素水平[3]，改善胰島素抵抗和胰島β細胞的功能[4]。在預防方面，已經發現在通過姜黃素干預9個月后可以顯著減少DM前期最終發展為2型糖尿病的患者數量[5]。這些結果表明，姜黃素可以通過直接降低血糖水平對DM起到一定的治療作用。

血脂升高也可導致DR的發生發展，DM模型大鼠在高脂環境中DR的進展增快[6]。姜黃素作用后大鼠血清和肝臟血清總膽固醇和三酰甘油水平顯著降低，且血清低密度脂蛋白含量降低和高密度脂蛋白含量增加，并且其降低三酰甘油的作用比降低血清總膽固醇的作用要好[7]。

3.2 姜黃素的抗氧化作用

氧化應激是DR發病的重要機制。研究發現，姜黃素可清除過氧化氫誘導的成纖維細胞內的活性氧（reactive oxygen species，ROS）[8]。在通過姜黃素對重癥急性胰腺炎動物模型腎臟細胞凋亡的研究中發現，姜黃素可通過抑制JAK2/STAT3信號通路的表達，消除重癥急性胰腺炎的炎癥反應[9]。除此之外，姜黃素還可通過激活Nrf2/HO-1、Sirt1/Foxo1及PI3K/Akt信號通路，減少ROS的形成，抑制高血糖帶來的損傷，被證實是姜黃素抗氧化作用的關鍵機制[10-12]。姜黃素可顯著抑制高糖所導致的小鼠腦神經瘤細胞氧化損傷，促進細胞活力[13]。因此，姜黃素在DR中起著重要的抗氧化作用。

3.3 姜黃素的抗炎作用

DR的發生和發展與炎癥密切相關，在高血糖狀態下，神經膠質細胞可以被激活，從而釋放更多炎癥因子，導致神經細胞的功能障礙，其中Muller細胞的增生活化，產生大量炎癥細胞因子，一部分參與了DR的進程，一部分反作用于Muller細胞本身，刺激其產生更多炎癥因子，由此形成惡性循環，姜黃素可上調DM早期模型大鼠視網膜谷氨酰胺合成酶表達，清除視網膜谷氨酸，保護Muller細胞。同時，DR的發展伴隨著ROS水平的升高，ROS水平升高可以進一步激活核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB），從而增加炎癥前細胞因子的水平。炎癥前細胞因子的水平升高，ROS和NF-κB可能被釋放，從而進一步增加前炎癥介質的產生，并形成相互增強的反饋機制。氧化應激和炎癥相互作用，可以共同介導DR的發生和發展。在體外細胞實驗中，姜黃素能夠有效抑制高葡萄糖激活的NF-κB信號通路的激活，有效減少細胞因子的產生并通過此種途徑減少神經系統的炎癥反應，能夠減少腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）-6、IL-1的相關蛋白表達以及mRNA的表達水平[14-15]。在探究姜黃素對糖尿病腦病的保護作用的研究中發現加入姜黃素處理顯著提高了細胞活力，抑制炎癥介質TNF-α和IL-6的表達，并誘導抗炎介質IL-10的表達[16]。張津等[8]通過姜黃素處理干預巨噬細胞炎癥模型后，對B淋巴細胞激活抗原B7-2（CD28）、巨噬細胞甘露糖受體（CD206）等炎癥相關指標進行驗證，得出姜黃素可以降低這些炎癥相關指標的表達。Jiali等[17]研究發現，IL-17信號通路是DR發展中重要的炎癥通路，IL-17A與高糖具有協同作用，高糖水平通過組蛋白乙酰化促進視網膜色素上皮細胞中IL-17A誘導的基因表達，姜黃素是組蛋白乙酰轉移酶的抑制劑，它可以消除IL-17A靶基因的高葡萄糖增強組蛋白乙酰化，并阻斷高糖水平對IL-17A誘導的基因表達的促進作用。因此，姜黃素在DR中起著重要的抗氧化作用。

3.4 姜黃素的抗血管生成作用

DR本質上是一種因細胞增殖調控失常的一種疾病，在體外實驗中，被證實高濃度的姜黃素對成纖維細胞的增殖有顯著抑制作用[8]，姜黃素可能對新生血管的生成有抑制作用。VEGF是參與DR的一個關鍵因素。活化后的VEGF可以發揮誘導內皮細胞增殖、增加血管通透性、促進細胞移行、抑制凋亡等的作用。姜黃素可抑制高糖誘導的人視網膜色素上皮細胞增殖以及VEGF的表達，這種增殖抑制作用可能與其下調VEGF表達有關[18-20]。有實驗采用姜黃素體外干預結腸癌細胞株，得到姜黃素可以抑制細胞的生長與增殖的結論，且細胞中VEGF表達較對照組降低[21]。姜黃素具有抑制脈絡膜新生血管的作用，其機制可能與降低Akt/p-Akt/HIF-1α/VEGF信號通路的活性密切相關，用姜黃素治療的DM模型大鼠的VEGF表達顯著降低[22]。研究發現，在經姜黃素處理后，用掃描電鏡觀察大鼠脈絡膜微血管的變化，結果證明姜黃素有效地修復了眼部脈絡膜微血管并發癥。在DM模型大鼠的視網膜中觀察到毛細血管基底膜厚度顯著降低，但在未經處理的DM模型大鼠中沒有觀察到[23]。鈣調蛋白質依賴的激酶（calmodulin-dependent protein kinases，CaMKⅡ）作為一種多功能蛋白激酶，已知是NF-κB的重要調節因子，可引起促炎反應。CaMKⅡ活化在DR神經細胞破壞和異常血管功能障礙進展中選擇性上調。有研究顯示，姜黃素可以抑制DM模型大鼠視網膜中的CaMKⅡ/NF-κB信號傳導為姜黃素對早期視網膜血管滲漏的保護作用提供了證據[24-26]。在另一項研究中，姜黃素治療后，血管的大小顯著增加，而DM微血管的扭曲程度和生成的微動脈瘤數量均減少[27]。在高糖高脂狀態下，氧化應激、氧氣缺乏和炎癥反應等都能誘導VEGF表達增加。促炎因子可以通過激活炎癥細胞和血管內皮細胞之間的VEGF信號通路，以濃度依賴的方式誘導血管生成。姜黃素可以直接抑制異常血管生成，還可以依賴炎癥因子的調節來降低炎癥水平，進一步減少新生血管的數量及病理血管的出血，通過抗血管生成機制進一步保護視網膜組織。有研究發現，姜黃素在減輕DM血管病大鼠內皮功能障礙對氧化損傷的活性增強，有效保護血管功能[28]。

3.5 姜黃素的抗凋亡與促自噬

細胞凋亡增加是DM的主要病理機制之一，姜黃素在抗凋亡方面也發揮著重要作用。在高糖狀態下會使ROS過量產生，可抑制Nrf2相關信號傳導的激活，導致大鼠心肌細胞（H9c2）能量代謝降低，細胞凋亡增加，而在經過姜黃素治療后，降低了異常增加的細胞凋亡率[10]。通過高糖誘導視網膜血管內皮細胞，而后采用姜黃素干預，發現姜黃素能抑制其細胞的凋亡，其機制與抑制NF-κB信號通路有關[29]。Ting等[30]發現姜黃素不僅能顯著減輕視網膜水腫，而且比胰島素具有更好的抗光感受器凋亡作用。姜黃素還具有強大的協同作用，增強了胰島素血糖控制的穩定性和抗凋亡能力。

研究發現，姜黃素可以通過用調節miR-137和miR-29b靶向自噬途徑來改善β細胞損傷[31]。此外，姜黃素可通過PI3K/Akt信號通路激活細胞自噬，降低神經細胞凋亡，發揮神經保護作用[32]。

4 總結與展望

DR潛在的發病機制是一個復雜的過程，其特征是多因素參與、多基因調控和多步驟進化過程，DR的發生與發展，是多種機制綜合作用的結果。姜黃素可以改善DM和DR患者的糖脂代謝、改善胰島素敏感性、降低胰島素抵抗、改善氧化應激和炎癥通路狀況，還需要進一步研究來探索姜黃素的治療潛力，并評估其是否可以作為新的DR藥物用于臨床實踐。