前列腺素E2調控作用研究進展

蒲 科 鞏孜謙 郭 燕 馮賢龍 盧婷利 武祥龍

西北工業大學生命學院空間生物實驗模擬技術重點實驗室，陜西西安 710072

前列腺素（prostaglandin，PG）是類二十烷酸家族的成員，在腫瘤和炎癥等疾病的發生發展過程中都發揮著重要作用?；ㄉ南┧幔╝rachidonic acid，AA）是PG合成的底物，在環氧化酶（cyclooxygenase，COX）的催化作用下，AA首先轉化為前列腺素G2（prostaglandin G2，PGG2），PGG2在過氧化酶的作用下降解為前列腺素H2（prostaglandin H2，PGH2），PGH2在前列腺素E合成酶（microsomal prostaglandin E synthase，mPGES）的作用下轉化為前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2），此外，PGH2還能轉化為前列腺素D2（prostaglandin D2，PGD2）、前列腺素F2α（prostaglandin F2α，PGF2α）、前 列 腺 素I2（prostaglandin I2，PGI2）和 血 栓 素A2（thromboxane A2，TXA2）。其中，PGE2與癌癥關系最密切[1]。PGE2可通過G蛋白偶聯分別結合4種前列腺素E受體（prostaglandin E receptor，EP）來傳遞其信號，PGE2信號輸出取決于每個EP受體的表達情況[2]。PGE2信號可以促進形成腫瘤微環境，并且激活生長因子，促進癌細胞生長，抗凋亡和加快腫瘤轉移[3]。

在胃癌、乳腺癌、肝癌中，PGE2及其相關的COX-2都具有重要作用。因此，可以將它們作為腫瘤的治療靶點。靶向PGE2的新型藥物研究是藥學研究領域的熱點。本文調研了2019—2023年發表的PGE2與腫瘤相關文獻，對PGE2在肝癌、胃癌、乳腺癌等疾病中最新研究進展進行綜述，為PG相關藥物的研發提供理論基礎。

1 PGE2在肝癌中的作用

PGE2在肝癌中與多種信號通路有關，可以作為肝癌治療的靶點。血源性化學信號1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）是一種由血細胞釋放出來的物質，可調節免疫。使用S1P可以刺激細胞釋放COX酶與PGE2，Hodeify等[4]發現，對HepG2（肝癌細胞）使用S1P類似物FTY 720P可以刺激細胞釋放COX酶與PGE2，高水平的PGE2作用于EP4受體，對Na+/K+ATP酶發揮調節作用，該信號增強肝癌細胞HepG2活性，促進腫瘤的生長。反之，降低PGE2水平則抑制腫瘤生長。

環 狀RNA（circular RNA，circRNA）在 腫 瘤生物學中具有重要的調節作用。Wang等[5]研究了circRNA hsa_circ_0110102參與肝癌發生發展的分子機制，結果發現該circRNA在肝癌細胞系和組織中的表達水平顯著下調，此變化與腫瘤預后不良有關，敲除該circRNA后肝癌細胞的增殖、遷移和侵襲現象顯著增加。Wang等[5]還發現，hsa_circ_0110102作為miR-580-5p的“分子海綿”，可以抑制肝癌細胞中這類受體的表達，從而抑制趨化因子2，接著，調節COX-2/PGE2抑制巨噬細胞釋放促炎細胞因子。因此，hsa_circ_0110102可作為肝癌的潛在預后預測因子或治療靶點。

塞來昔布作為一種COX-2抑制劑，可以控制體內COX與PGE2水平，被用于肝癌的治療。Yeh等[6]研究了塞來昔布對肝癌細胞的作用，研究表明，體內節律性地給予塞來昔布，可以顯著降低動物模型皮下植入的肝癌腫瘤生長 。

在藥物誘導的肝癌實驗中，Ali等[7]發現依托普利可顯著下調白細胞介素1β、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、核 因 子（nuclear factor，NF）-κB、磷酸化核因子κB、COX-2和PGE2等因子的蛋白表達。結果表明，依托普利可通過抗氧化、抗炎和調節NF-κB/COX-2/PGE2信號傳導而發揮抗癌作用。

Yang等[8]發現COX-2是肝癌細胞系MHCC-97H肝癌細胞系中miR-30a-3p的直接功能靶點，實驗證實，miR-30a-3p高表達可以降低MHCC-97H細胞中COX-2的轉錄水平，降低PGE2的水平，抑制MHCC-97H細胞生長、遷移和侵襲的功能。miR-30a-3p通過降低COX-2蛋白水平可以減少PGE2的產生，從而降低導致細胞轉移的相關蛋白表達，升高控制細胞凋亡的蛋白表達，進而抑制細胞遷移，促進細胞凋亡。

2 PGE2在胃癌中的作用

胃癌是癌癥相關死亡的主要原因之一[9]。Lopes等[10]發現，PGE2的水平主要受COX-2和ATP結合盒轉運蛋白亞家族C成員4（ATP-binding cassette transporter family class C4，ABCC4）的調節。通過對來自高加索人群中胃癌患者的腫瘤樣品實時PCR評估，發現腫瘤黏膜中COX-2基因平均因子上調，觀察到ABCC4下調和COX-2上調。在風險人群中，它們的COX-2水平普遍上調，導致PGE2水平的上升，從而提高胃癌發病風險或者胃癌的惡化，研究揭示，可以抑制COX的乙酰水楊酸可能是治療胃癌的潛在適用藥物。

Lopes等[11]將260個胃癌病例與476個無癌樣本進行對照，檢測到胃癌與環氧化酶COX-2基因變異有很高的關聯性，數據證實，多種與PGE2相關的基因在胃癌發病過程中具有重要作用。

對PGE2處理過的胃癌細胞進行PCR陣列分析，發現細胞中一種新的DNA甲基轉移酶（DNA methyltransferase 3β，DNMT3β）上調。結果表明，在胃癌細胞中，PGE2可以誘導DNMT3β的表達，從而導致胞嘧啶的甲基化增加，腫瘤抑制基因的轉錄被遏制，因此造成細胞中腫瘤抑制基因失效，而腫瘤則繼續生長[12]。

3 PGE2在結直腸癌中的作用

PGE2與結直腸癌細胞的遷移、增殖和侵襲也有著密切的聯系[13]。下頜下腺腸三葉因子（intestinal trefoil peptide，TFF3）是一種重要的癌癥相關因子，研究發現，COX-2衍生的PGE2與前列腺素E2受體EP4結合，并促進TFF3誘導結直腸癌的轉移。因此，COX-2抑制劑或者EP4競爭性抑制抗體可以抑制PGE2的水平，從而減少小鼠結直腸癌的轉移[14]。

Wyrwicz等[15]研究了AN0025作為新型的PGE2受體EP4，輔助治療晚期直腸癌，耐受性良好，具有臨床應用前景。Kim等[16]發現，在結腸癌細胞中，在TNF-α的刺激下，COX-2的表達沒有顯著變化，但微粒體前列腺素E2合成酶1（microsomal prostaglandin E synthase 1，mPGES-1）的水平有所上調，誘導PGE2水平的上升。結果表明，與COX-2相比，mPGES-1的激活在PGE2誘導中的作用更加重要，PGE2的水平上升主要是由于mPGES-1的誘導。

p50相關環氧合酶-2外源性RNA（p50-associated cyclooxygenase-2 extragenic RNA，PACER）是一種反義長非編碼RNA，位于COX-2啟動子區的上游，PACER在大腸癌組織和細胞中高表達，這一現象與預后不良密切相關。小鼠結直腸癌異種移植動物模型實驗顯示，PACER促進了體內結直腸腫瘤的發生，因此，PACER水平的上調導致了COX-2的mRNA水平增加，促進了COX-2的表達，提升了PGE2的水平，促進腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲[17]。

4 PGE2在乳腺癌中的作用

microRNA-155由一個非編碼的B細胞淋巴瘤插入簇基因編碼，該基因被認為是一個通過逆轉錄病毒插入激活的癌基因，靶向miR-155治療可以抑制癌細胞中PGE2的表達。Kim等[18]發現，miR-155缺陷型小鼠的乳腺腫瘤細胞中的PGE2水平降低，其機制是，miR-155可以上調COX，使PGE2水平上調。因此，通過靶向miR-155降低PGE2表達，從而抑制癌癥的發展。

整合素是一種細胞表面受體家族，主要與細胞外基質蛋白相關，這一家族包括膠原蛋白和纖維連接蛋白，可以調控細胞的凋亡和增殖。El-Ashmawy等[19]發現，使用PGE2的EP1受體激動劑后，乳腺癌細胞中β1-整合素的表達上調，腫瘤細胞的惡性程度增加并且侵襲性增強。添加EP受體抑制劑之后，細胞凋亡增加，并抑制了轉錄因子E2F1水平，降低了EP1激動劑介導的對β1-整合素的影響，從而抑制了細胞周期轉換、存活和增殖。EP1受體抑制劑是一類新的乳腺癌治療藥物。

在小鼠致癌模型實驗中，使用COX-2選擇性抑制劑依托洛昔布治療后，小鼠中白介素（interleukin，IL）-6、COX-2和PGE2的水平降低，芳香化酶蛋白和雌激素水平也降低，與高糖、高脂肪的飲食組相比，使用依托洛昔布治療的小鼠乳腺腫瘤發生率降低，延長了動物存活時間[20]。

5 PGE2在腎細胞癌中的作用

PGE2激動劑可以增加人腎透明細胞癌皮膚轉移細胞中基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）活性，導致癌細胞遷移侵襲。MMP-9可通過釋放血管內皮生長因子以參與腫瘤血管生成。研究還發現，金屬鎘誘導的PGE2分泌可以激活cAMP/PKA/COX-2信號，也促進了腎癌細胞的遷移和侵襲[21]。

Luo等[22]研究了舒尼替尼耐藥的機制，結果顯示，獲得的786-O/S抗性細胞中COX-2和PGE2水平顯著高于786-O細胞。當塞來昔布作用于786-O/S細胞系時，COX-2的表達顯著降低，耐藥性得到緩解。結果說明，在腎細胞癌患者的舒尼替尼的耐藥性發展過程中，COX-2/PGE2途徑的激活具有重要作用，因此，調節COX/PGE2通路的藥物可以緩解耐藥癥狀。

6 其他

PGE2可以參與多種癌癥的轉移過程，例如小細胞肺癌[23]和下咽鱗癌[24]。PGE2的EP2和EP4受體可誘導多種信號通路的激活，與肝細胞癌、膠質瘤、前列腺癌等腫瘤細胞的增殖和侵襲密切相關。

免疫系統受損相關分子的異常暴露通常與炎癥和癌癥發病機制有關。Eto等[25]首次闡明了損傷相關分子與PGE2的關系，通過對幾種犬壞死腫瘤細胞系的研究發現，細胞的損傷相關分子可誘導三類基因：①可以誘導PGE2的基因；②促進炎癥并被PGE2抑制的基因；③其他不被PGE2抑制的基因。使用COX抑制劑吲哚美辛也可以間接抑制PGE2的產生，并可誘導壞死腫瘤細胞上清液中腫瘤壞死因子mRNA的表達。

Jiang等[26]提出，藥物索里邁諾（sonlicromanol，KH176）的代謝物KH176m選擇性靶向mPGES-1，它可以作為mPGES-1高表達癌癥患者的潛在的治療藥物。實驗發現，代謝物KH176m抑制了mPGES-1轉錄調控的正反饋控制環，抑制了mPGES-1的表達，使用該藥物后，PGE2的水平得到了抑制，有助于癌癥患者的治療。

COX-2和高水平的PGE2促進了惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）的發生，Nuvoli研究了COX-2和芳香化酶（cytochrome p450 family 19 subfamily a member 1，CYP19A1）在間皮瘤發病機制中的相互作用和機制。發現PGE2處理后MPM細胞CYP19A1的mRNA和蛋白表達分別增加。46例MPM樣本的免疫組化分析顯示COX-2和PGE2之間存在顯著的正相關。該研究揭示了MPM發病機制中一個新的COX-2/CYP19A1調節軸，靶向該調節軸是治療惡性胸膜間皮瘤的新思路[27]。

細胞毒性療法直接誘導癌細胞死亡，Bell等[28]研究發現，細胞毒性治療可顯著上調癌細胞中的COX-2表達和PGE2的生成，降低細胞毒性療法的效果。因此，改善治療效果的策略是降低PGE2的水平。

Chen等[29]通過分析癌癥基因組圖譜數據，發現高自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）基因特征患者的總體生存率顯著提高。這種獨特的NK細胞群可以在PGE2存在的情況下保持其功能，并增強了殺傷肺腺癌腫瘤的能力。

7 總結與展望

PGE2是一個具有多效性的老靶點，同時也具有新的潛在臨床應用。傳統的PGE2靶向藥物主要通過抑制COX來發揮效果，但是COX同時也參與其他前列腺素的合成，對COX進行抑制會帶來許多副作用，如傳統的非甾體抗炎藥物往往會具有胃、腎或心血管部位的副作用，研究人員一直致力于尋找無副作用或副作用更小的藥物。研發單獨降低PGE2的方法是新型藥物的研究熱點，目前研究重點放在PGE2上下游信號通路上，例如mPGES-1、mPGES-2和PGE2的EP受體。

針對PGE2的研究持續了多年，從COX到靶向EP受體，再到尋找與COX/PGE2軸相關的通路等，研究人員仍在探究PGE2在腫瘤中的作用，繼續研發療效更好、副作用更小的新型治療藥物，未來靶向PGE2藥物也必將發揮重要作用。