新型驅(qū)蚊蟲成分及制劑的研究概況

楊晴晴 范開元 郭 錦 李靈芝

武警后勤學(xué)院衛(wèi)生勤務(wù)系，天津 300309

蚊蟲可傳播瘧疾、出血熱、寨卡、乙腦等疾病，是世界上最具致命性的昆蟲媒介之一。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，由蚊子傳播的瘧疾每年將影響數(shù)百萬人[1]。而全球氣候逐漸變暖和人類地理分布的深度拓寬，也給人類應(yīng)對(duì)各種蚊蟲傳播疾病帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。據(jù)預(yù)測(cè)，生活在瘧疾傳播潛在風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域內(nèi)的人口比例將增加45%～60%[2]。如何更有效地驅(qū)除、殺滅蚊蟲已成為全球性研究課題。20世紀(jì)40年代開發(fā)的避蚊胺（N，N-二乙基間基苯甲酰胺），是一種廣譜驅(qū)蚊蟲劑，趨避效果顯著而持久[3]。此外，溴氰菊酯、六氯環(huán)已烷（六六六）、雙對(duì)氯苯基三氯乙烷等長(zhǎng)期以來也在全球驅(qū)蚊市場(chǎng)上占據(jù)主要地位。但上述趨避產(chǎn)品也存在明顯的不足，如：可能會(huì)導(dǎo)致蚊蟲抗藥性、造成環(huán)境污染、帶來人類健康風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。因此，開發(fā)新型驅(qū)蚊蟲活性成分正在被世界各國(guó)廣泛關(guān)注。本文綜述石墨烯衍生物、環(huán)境友好型植物精油、部分合成化學(xué)品在驅(qū)蚊蟲方面的應(yīng)用研究。

1 石墨烯衍生物驅(qū)蚊蟲研究

石墨烯作為一種具有巨大潛力的2D納米材料，近十年來廣泛應(yīng)用于藥物傳遞和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尤其被開發(fā)應(yīng)用于各種可穿戴技術(shù)，用以提供更先進(jìn)的功能，如傳感功能、溫度調(diào)節(jié)功能，化學(xué)、機(jī)械或輻射防護(hù)功能。2019年美國(guó)布朗大學(xué)的一項(xiàng)研究表明，石墨烯衍生物氧化石墨烯（graphene oxide，GO）和還原性氧化石墨烯（reduced graphene oxide，rGO）具有驅(qū)蚊功效，為發(fā)展新型驅(qū)蚊藥物載體和成分拓寬了視角[6]。GO用于載藥的研究已有大量報(bào)道，正在成為植物保護(hù)和驅(qū)蚊蟲研究的新熱點(diǎn)。

1.1 石墨烯衍生物的驅(qū)蚊作用

Castilho等[6]的研究通過觀察埃及伊蚊在人體皮膚的停留、叮咬行為，發(fā)現(xiàn)干燥狀態(tài)的石墨烯或GO納米片薄膜可以顯著減少皮膚受蚊蟲叮咬的頻率。值得注意的是，當(dāng)測(cè)試人員用GO薄膜覆蓋貼緊皮膚后，蚊子不僅無法叮咬被保護(hù)的皮膚，而且對(duì)于裸露在外的皮膚也不會(huì)進(jìn)行叮咬。這是由于致密的納米材料阻擋了各種化學(xué)分子對(duì)身體的滲透，具備高效的分子屏障功能，因而無法通過多種化學(xué)感受途徑探測(cè)到人體所在位置，進(jìn)而停留和叮咬[7-8]。這項(xiàng)研究能促使新型防蚊衣的研發(fā)，減少驅(qū)蚊產(chǎn)品的使用次數(shù)，降低熱帶地區(qū)居住人士罹患由蚊蟲傳播疾病（登革熱、日本腦炎）的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

研究還將水或人類汗液作為分子引誘劑置于GO的外層表面，破壞納米分子的屏障作用，進(jìn)一步觀察其驅(qū)蚊效果。通過機(jī)械穿刺現(xiàn)象的數(shù)學(xué)模型證實(shí)，此時(shí)石墨烯薄膜會(huì)依靠其耐穿刺性能來產(chǎn)生機(jī)械屏障效應(yīng)避免蚊子的叮咬。但在過量水分、汗液環(huán)境下，GO薄膜會(huì)吸收水分轉(zhuǎn)變?yōu)槿彳浀乃z，從而喪失蚊蟲防護(hù)性。

1.2 石墨烯衍生物作為驅(qū)蚊藥物載體

GO具有比表面積大、靶向性強(qiáng)、釋放可控、生物相容性好等卓越特性，對(duì)其進(jìn)行功能性化學(xué)修飾，可進(jìn)一步提高其比表面積及增加活性位點(diǎn)，故而作為一種新型藥物載體在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域廣泛應(yīng)用[10]。溴氰菊酯是一種典型的擬菊酯殺蟲劑，對(duì)蚊蟲的毒性最高，但具有人體接觸性毒性。Song[11]等研究開發(fā)了羧甲基殼聚糖修飾的GO作為溴氰菊酯載體，獲得了低毒、高效、長(zhǎng)效的殺蟲效果。他們還報(bào)道了聚乙二醇修飾的GO作為水不溶性驅(qū)蚊蟲成分（如苯甲酸苯甲酯）的納米載體，大大提升水溶性，達(dá)到了可持續(xù)性殺蟲目的[12]。

2 植物精油驅(qū)蚊蟲研究

精油（essential oils，EOs）是具有多種官能團(tuán)的揮發(fā)性碳?xì)浠旌衔铩Ｗ鳛榘踩⒂行А⒔?jīng)濟(jì)、環(huán)境友好的蚊蟲防治手段，日益受到人們的關(guān)注。現(xiàn)在EOs工業(yè)以每年5%的速度增長(zhǎng)，能夠?yàn)樯a(chǎn)有效的植物性殺蟲劑提供原材料，預(yù)計(jì)到2025年，中國(guó)將獲得全球驅(qū)蚊蟲市場(chǎng)的7%份額[13]。目前具有開發(fā)為新型驅(qū)蚊、滅蚊劑潛力的EOs主要有貓薄荷揮發(fā)油、百里香揮發(fā)油、丁香揮發(fā)油、香茅EOs等。而且發(fā)現(xiàn)中藥植物EOs的驅(qū)避活性與單萜、倍半萜成分的存在有關(guān)，包括α-苯烯、β-石竹烯、苯丙素、檸檬烯、香茅酚和百里香酚等[14]。可從開發(fā)新配方、添加協(xié)同劑以及生產(chǎn)組合驅(qū)蚊劑等方面著手，進(jìn)一步提高EOs提取物驅(qū)避劑的有效性。

2.1 唇形科植物揮發(fā)油驅(qū)蚊研究

貓薄荷（Nepeta cataria L.）是唇形科、荊芥屬多年生直立草本。在蚊蟲趨避實(shí)驗(yàn)中，貓薄荷揮發(fā)油有較長(zhǎng)的有效保護(hù)時(shí)間，且隨著濃度的升高而延長(zhǎng)，當(dāng)濃度達(dá)到40%時(shí)，有效保護(hù)時(shí)間高于國(guó)家A級(jí)驅(qū)蚊劑標(biāo)準(zhǔn)（6 h）[15]。其揮發(fā)油主要成分為萜烯類，其中一種活性成分假荊芥內(nèi)酯的驅(qū)蚊活性為驅(qū)蚊劑DEET的十倍，而且對(duì)皮膚無刺激性、無過敏性、無毒。

百里香（Thymus vulgaris L.）是一種多年生唇形科植物，為地中海地區(qū)所特有。文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)揮驅(qū)蚊作用的主要成分有：百里香酚、香芹酚、香荊芥酚等[16]。Pavela[17]研究發(fā)現(xiàn)百里香酚對(duì)3、4齡蚊子幼蟲的LD50分別為32.9和14.2 mg/L。由于揮發(fā)油使用時(shí)容易降解和揮發(fā)，使其適用性受到限制。Maiaa等[18-19]開發(fā)了可生物降解的百里香酚殺幼蟲制劑，主要是以玉米淀粉為壁材，采用熱塑性擠壓法制備成控釋體系，殺蟲起效濃度較未包裹的百里香酚降低了3倍，并顯著延長(zhǎng)了殘留效應(yīng)，在10 d內(nèi)可使幼蟲病死率保持在100%。

2.2 桑科、蕓香科等揮發(fā)油活性成分驅(qū)蚊研究

Rossi等[20]鑒定了桑科中兩種大麻變異株的雌雄同株、雌花、雄花，證實(shí)其主要成分為單萜和倍半萜烴，具有驅(qū)蚊和抗炎作用，且LC50＜80 ppm，并初步探索制備了其EOs的納米乳劑。雄花是大麻植物工業(yè)生產(chǎn)中的廢物，故對(duì)大麻EOs的應(yīng)用研究具有工業(yè)廢物利用的環(huán)保優(yōu)勢(shì)和商業(yè)優(yōu)勢(shì)。Jian等[21]考察了兩種蕓香科植物：柑橘、葡萄柚EOs對(duì)白紋伊蚊幼蟲的驅(qū)避活性，分析發(fā)現(xiàn)其主要成分檸檬烯的殺幼蟲活性強(qiáng)大，LC50=39.7 ppm，且制備了檸檬烯納米乳液劑與溶液劑對(duì)比，前者殺幼蟲活性持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。因而，蕓香科植物EOs是開發(fā)新型殺幼蟲劑的潛在資源之一，納米乳化是改善天然EOs理化性質(zhì)和殺幼蟲效果的有效方法。

2.3 EOs驅(qū)蚊蟲相關(guān)作用機(jī)制

雖然EOs的殺蚊蟲功效已被大量實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)所證實(shí)，但關(guān)于其對(duì)蚊蟲的作用機(jī)制的報(bào)道較少。在Scotti等[22]的研究證實(shí)萜烯和苯丙素使蚊蟲蛋白質(zhì)/酶失活的基礎(chǔ)上，主要發(fā)展出了3種驅(qū)蚊蟲作用機(jī)制：①通過抑制乙酰膽堿酯酶活性調(diào)節(jié)殺幼蟲活性，如：姜科植物EOs、樟科植物EOs（芳樟醇）等[23]；②另一個(gè)可能的靶點(diǎn)是干擾蚊蟲的γ-氨基丁酸氯離子門控通道，如，百里香酚、木香EOs等[24]；③苯乙醇胺（章魚胺）也是驅(qū)蚊蟲活性的一個(gè)靶點(diǎn)，與EOs對(duì)蚊蟲的急性和亞急性致死效應(yīng)相關(guān)[25]。

3 合成化合物驅(qū)蚊蟲研究

有研究發(fā)現(xiàn)，避蚊胺驅(qū)蚊有效，但會(huì)造成皮膚刺激，且作用維持時(shí)間短，價(jià)格相對(duì)昂貴，最重要的是蚊子會(huì)產(chǎn)生抗藥性。隨著蚊蟲耐藥性問題日益嚴(yán)重，加快化學(xué)殺蟲劑更新?lián)Q代，實(shí)現(xiàn)對(duì)蚊蟲的大范圍有效控制也越來越受到重視[26]。

3.1 基于蚊子嗅覺阻斷的化合物研究

Sougoufara等[27]研究發(fā)現(xiàn)目標(biāo)蚊群對(duì)再次接觸氣味的認(rèn)知躲避行為是產(chǎn)生抗藥性的重要決定因素。Raji等[28]研究發(fā)現(xiàn)埃及伊蚊探測(cè)能力與氣味受體密切相關(guān)，阻斷該通路可能是驅(qū)蚊劑設(shè)計(jì)的重要策略，同時(shí)該通路的阻斷也可增強(qiáng)現(xiàn)有驅(qū)蚊劑如：避蚊胺或異丙啶的效力。美國(guó)科學(xué)家從50多萬種化合物中篩選出兩個(gè)化合物，分別為丙酮酸乙酯和環(huán)戊酮，試驗(yàn)證實(shí)丙酮酸乙酯能很好地“蒙蔽”蚊子的嗅覺神經(jīng)元，從而減少皮膚受饑餓蚊子的叮咬。環(huán)戊酮的味道很受蚊子喜愛，能用于誘捕蚊子[29]。基于上述研究成果，研究人員正與公司聯(lián)合開發(fā)一款具有芳香氣味的驅(qū)蚊貼。

3.2 基于其他驅(qū)蚊機(jī)制的化合物研究

2020年Venugopala等[30]合成了毒性低、環(huán)境安全的新型2-芳基-2，3-二氫醌唑啉4-酮衍生物，與乙酰膽堿酯酶靶點(diǎn)高度結(jié)合，表現(xiàn)為強(qiáng)殺蟲活性。2021年Selvaraj等[31]合成了11種新型蒽醌類衍生物（化合物1a-1k），作用靶點(diǎn)是蚊蟲的氣味蛋白受體。其中化合物1c活性較高，與標(biāo)準(zhǔn)氯菊酯的LD50（25.49 mg/ml）相比，其對(duì)致倦庫蚊的LD50降為20.92 mg/ml。Ueno等[32]新合成了15種四氫喹啉類似物（tetrahydroquinoline analogues，THQ），與蚊子蛻皮素受體特異性結(jié)合，可開發(fā)為新型蚊蟲控制劑。且定量構(gòu)效關(guān)系實(shí)驗(yàn)表明，THQ的酰基部分含雜芳基時(shí)與白紋伊蚊的蛻皮酮受體結(jié)合最強(qiáng)，對(duì)白紋伊蚊的殺幼蟲活性最強(qiáng)。

4 總結(jié)與展望

本文主要總結(jié)了石墨烯衍生物、環(huán)境友好型植物EOs以及部分合成化學(xué)品在驅(qū)蚊蟲方面的研究概況。其中，石墨烯衍生物通過多種機(jī)制發(fā)揮驅(qū)蚊作用，也可作為驅(qū)蚊載體提升藥物水溶性，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效殺蟲效果。但目前在開發(fā)新型防蚊衣和藥物載體方面仍存在成本過高和人體安全性的問題，難以大批量生產(chǎn)及投入使用[33]。因而石墨烯及其衍生物的提純技術(shù)仍需進(jìn)一步研究提升，人體毒性仍需進(jìn)一步探索。再者，各類植物EOs如唇形科的貓薄荷、百里香EOs，桑科的大麻EOs，蕓香科的柑橘、葡萄柚EOs，桃金娘科的桉樹EOs等具有良好的驅(qū)蚊效果和環(huán)境安全性，但存在揮發(fā)性強(qiáng)、容易降解、驅(qū)蚊效果不穩(wěn)定等問題，目前采用的納米封裝、微乳化藥劑技術(shù)有助于提高EOs穩(wěn)定性、驅(qū)蚊效果和消費(fèi)者可接受性，促進(jìn)其商業(yè)化推廣使用[34]。另外，EOs組成復(fù)雜，有效成分及其驅(qū)蚊機(jī)制難以明確，原料藥質(zhì)量嚴(yán)重影響驅(qū)蚊效果，是目前制約EOs類驅(qū)蚊制劑發(fā)展的主要因素[24]。在化學(xué)驅(qū)蚊蟲劑方面，蚊蟲耐藥性加快了化學(xué)殺蟲劑更新?lián)Q代。基于蚊子嗅覺阻斷、乙酰膽堿酯酶靶點(diǎn)、氣味蛋白受體靶點(diǎn)等新合成的化合物表現(xiàn)出強(qiáng)殺蟲活性，是新一代驅(qū)蚊蟲劑的良好候選物。