血尿素氮與清蛋白比值對慢性阻塞性肺疾病患者重癥監護室內及出院后30d內死亡的預測價值

劉曉敏，張倩倩，陶紅艷，第伍丹琲，王丹，萬毅新

作者單位：1.730030 甘肅省蘭州市，蘭州大學第二醫院呼吸科 2.730030 甘肅省蘭州市，蘭州大學第二臨床醫學院

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種進行性的以不可逆氣流受限為特征的復雜疾病［1］。流行病學調查顯示，COPD是全球第三大死亡原因，在全球疾病負擔原因中排名第六位［2-3］。COPD患者病情容易惡化，常需要入住重癥監護室（intensive care unit，ICU），這對患者的健康狀況、再入院率和疾病進展均有負面影響，且其死亡率較高［4-5］。因此，準確評估ICU COPD患者預后對其臨床管理至關重要，可以幫助臨床醫生早期發現死亡風險較高的患者，并采取更積極的干預措施。

既往較多研究探索過COPD的生物標志物，如C反應蛋白、抗凝血酶Ⅲ、嗜酸粒細胞變異性、中性粒細胞、紅細胞分布寬度等［4，6-9］，并將這些生物標志物用于預測COPD患者病情及死亡風險［10］。但單獨使用這些生物標志物預測COPD患者死亡風險并不理想，因此仍需要探索新的生物標志物或與其他生物標志物相結合以提高預測價值［11］。近期研究顯示，血尿素氮和清蛋白可以作為預測COPD患者預后的生物標志物［12-13］，但其預測效果并不理想。本研究旨在探討血尿素氮與清蛋白比值（blood urea nitrogen/albumins，B/A）與COPD患者ICU內及出院后30 d內死亡的關系，以期為ICU COPD患者的臨床管理提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2023年5—7月選取重癥醫學數據庫Ⅳ（Medical Information Mart for Intensive Care Ⅳ，MIMIC-Ⅳ）2.0版［14］中的數據。MIMIC-Ⅳ是一個由貝斯以色列女執事醫療中心、麻省理工學院、牛津大學和麻省總醫院的急診科醫生、重癥科醫生、計算機科學專家等共同建立且對公眾免費開放的重癥監護患者數據庫。本課題組成員完成了美國國立衛生研究院在線培訓課程，并被批準可獲取原始數據（認證號：36675346）。納入首次入住ICU且主要診斷為COPD的患者，診斷符合國際疾病分類第九版（ICD-10）代碼（491.20、491.21、491.22和496）。剔除重復入院、未入住ICU、生存時間＜1 d、年齡＜18歲、合并惡性腫瘤、B/A缺失的患者。COPD患者納入流程見圖1。

圖1 COPD患者納入流程Figure 1 Inclusion process for COPD patients

1.2 臨床資料提取

使用Navicat工具（V.15.0）提取患者的年齡、性別、合并癥（糖尿病、呼吸衰竭、充血性心力衰竭、腎衰竭）、簡化急性生理學評分Ⅱ（Simplified Acute Physiology ScoreⅡ，SAPSⅡ）、序貫器官衰竭評估（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）評分、急性生理學評分Ⅲ（Autoimmune Polyglandular Syndrome type Ⅲ，APSⅢ）、全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）評分、牛津急性疾病嚴重程度評分（Oxford Acute Severity of Illness Score，OASIS）、呼吸頻率、血鉀、血肌酐、白細胞計數、血尿素氮、清蛋白、B/A以及抗生素使用情況。

1.3 結局指標

COPD患者ICU內及出院后30 d內死亡。

1.4 統計學方法

采用Stata 17.0統計軟件進行數據處理。計量資料進行Kolmogorov-Smirnov檢驗，符合正態分布以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Cox比例風險回歸分析探討COPD患者ICU內及出院后30 d內死亡的影響因素；采用ROC曲線分析血尿素氮、清蛋白、B/A對COPD患者ICU內及出院后30 d內死亡的預測價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 COPD患者ICU內及出院后30 d內死亡影響因素的單因素分析

共納入993例COPD患者，其中185例（18.6%）患者ICU內死亡，230例（23.2%）患者出院后30 d內死亡。ICU內存活與死亡者合并糖尿病者占比、合并充血性心力衰竭者占比、呼吸頻率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；ICU內存活與死亡者年齡、男性占比、合并呼吸衰竭者占比、合并腎衰竭者占比、SAPSⅡ、SOFA評分、APSⅢ、SIRS評分、OASIS、血鉀、血肌酐、白細胞計數、血尿素氮、清蛋白、B/A、使用抗生素者占比比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 ICU內存活與死亡者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the patients survived and died in ICU

出院后30 d內存活與死亡者合并糖尿病者占比、合并充血性心力衰竭者占比、呼吸頻率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；出院后30 d內存活與死亡者年齡、男性占比、合并呼吸衰竭者占比、合并腎衰竭者占比、SAPSⅡ、SOFA評分、APSⅢ、SIRS評分、OASIS、血鉀、血肌酐、白細胞計數、血尿素氮、清蛋白、B/A、使用抗生素者占比比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 出院后30 d內存活與死亡者臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data between the patients survived and died within 30 days after discharge

2.2 COPD患者ICU內及出院后30 d內死亡影響因素的多因素Cox比例風險回歸分析

以COPD患者ICU內是否死亡（賦值：否=0，是=1）為因變量，以表1中差異有統計學意義的項目（年齡、性別、呼吸衰竭、腎衰竭、SAPSⅡ、SOFA評分、APSⅢ、SIRS評分、OASIS、血鉀、血肌酐、白細胞計數、血尿素氮、清蛋白、B/A、使用抗生素）為自變量，進行多因素Cox比例風險回歸分析，結果顯示，年齡、性別、呼吸衰竭、腎衰竭、SAPSⅡ、SOFA評分、APSⅢ、SIRS評分、OASIS、血鉀、血肌酐、白細胞計數、血尿素氮、清蛋白、B/A、使用抗生素是COPD患者ICU內死亡的獨立影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 COPD患者ICU內死亡影響因素的多因素Cox比例風險回歸分析Table 3 Multivariate Cox proportional risk regression analysis of the influencing factors of death in ICU in patients with COPD

以COPD患者出院后30 d是否內死亡（賦值：否=0，是=1）為因變量，以表2中差異有統計學意義的項目（年齡、性別、呼吸衰竭、腎衰竭、SAPSⅡ、SOFA評分、APSⅢ、SIRS評分、OASIS、血鉀、血肌酐、白細胞計數、血尿素氮、清蛋白、B/A、使用抗生素）為自變量，進行多因素Cox比例風險回歸分析，結果顯示，年齡、呼吸衰竭、腎衰竭、SAPSⅡ、SOFA評分、APSⅢ、SIRS評分、OASIS、血鉀、白細胞計數、血尿素氮、清蛋白、B/A、使用抗生素是COPD患者出院后30 d內死亡的獨立影響因素（P＜0.05），見表4。

表4 COPD患者出院后30 d內死亡影響因素的多因素Cox比例風險回歸分析Table 4 Multivariate Cox proportional risk regression analysis of the influencing factors of death within 30 days after discharge in patients with COPD

2.3 血尿素氮、清蛋白、B/A對COPD患者ICU內及出院后30 d內死亡的預測價值

ROC曲線分析結果顯示，血尿素氮、清蛋白、B/A預測COPD患者ICU內死亡的AUC分別為0.698、0.690、0.742，見表5、圖2。B/A預測COPD患者ICU內死亡的AUC大于血尿素氮、清蛋白預測COPD患者ICU內死亡的AUC，差異有統計學意義（Z=12.66，P＜0.001；Z=9.55，P＜0.001）。

表5 血尿素氮、清蛋白、B/A對COPD患者ICU內死亡的預測價值Table 5 Predictive value of blood urea nitrogen，albumins，B/A for death in ICU in patients with COPD

圖2 血尿素氮、清蛋白、B/A預測COPD患者ICU內死亡的ROC曲線Figure 2 ROC curve of blood urea nitrogen，albumins，B/A for predicting death in ICU in patients with COPD

ROC曲線分析結果顯示，血尿素氮、清蛋白、B/A預測COPD患者出院后30 d內死亡的AUC分別為0.674、0.669、0.713，見表6、圖3。B/A預測COPD患者出院后30 d內死亡的AUC大于血尿素氮、清蛋白預測COPD患者出院后30 d內死亡的AUC，差異有統計學意義（Z=11.40，P＜0.001；Z=8.77，P＜0.001）。

表6 血尿素氮、清蛋白、B/A對COPD患者出院后30 d內死亡的預測價值Table 6 Predictive value of blood urea nitrogen，albumins，B/A for death within 30 d after discharge in patients with COPD

圖3 血尿素氮、清蛋白、B/A預測COPD患者出院后30 d內死亡的ROC曲線Figure 3 ROC curve of blood urea nitrogen，albumins，B/A for predicting death within 30 d after discharge in patients with COPD

3 討論

本研究結果顯示，年齡是COPD患者ICU內及出院后30 d內死亡的獨立影響因素。既往研究表明，年齡與COPD患者死亡率相關［15-16］。本研究結果顯示，性別是COPD患者ICU內死亡的獨立影響因素。COPD患者死亡率存在性別差異，研究顯示，COPD患者以男性為主，且男性死亡率相對較高［17-18］。研究證明，與未合并呼吸衰竭、腎衰竭的COPD患者相比，合并呼吸衰竭、腎衰竭的COPD患者住院期間死亡風險分別增加了8.53倍和8.99倍，故合并呼吸衰竭、腎衰竭是COPD患者死亡的獨立危險因素［19-20］，且合并慢性腎衰竭是COPD患者5年死亡的獨立危險因素［21］，本研究結果與其一致，這可能與呼吸衰竭和腎衰竭本身致死率較高有關［22］。但也有研究證明，COPD患者死亡率與合并呼吸衰竭無關［23］。本研究結果顯示，SAPSⅡ、SOFA評分、APSⅢ、SIRS評分、OASIS是COPD患者ICU內及出院后30 d內死亡的獨立影響因素。JANISCH等［24］研究證實，SAPSⅡ并不能準確估計COPD患者的院內死亡風險。既往研究顯示，SOFA評分是評估COPD患者急性加重及合并多器官功能障礙的有效指標［25］。APSⅢ可用于評估ICU COPD患者疾病嚴重程度和預測其院內死亡，但其準確性會受到臨床醫生主觀判斷的影響［26］。SIRS是一種由各種原因引起的全身炎癥反應，其可作為評估病情嚴重程度的指標，有研究證明，SIRS評分可以估計COPD患者院內死亡風險［24］。OASIS被證明是膿毒癥患者發生ICU內獲得性感染的獨立預測因素［27］，但暫未見研究證明OASIS是COPD患者ICU內死亡的獨立危險因素。本研究結果顯示，血鉀是COPD患者ICU內、出院后30 d內死亡的獨立影響因素，與OGAN等［28］研究結果一致，但也有研究報道，暫未發現電解質異常與COPD患者不良結局有關［29］。本研究結果顯示，血肌酐是COPD患者ICU內死亡的獨立影響因素。AFZAL等［30］研究報道，入院前血肌酐與COPD患者死亡率相關，并且可以預測患者出院后1年死亡風險。本研究結果顯示，白細胞計數是COPD患者ICU內及出院30 d內死亡的獨立影響因素。HE等［31］研究顯示，ICU死亡組COPD患者的白細胞計數更高，且白細胞計數升高是COPD患者ICU內死亡的危險因素。本研究結果顯示，使用抗生素是COPD患者ICU內及出院后30 d內死亡的獨立影響因素，這可能與使用抗生素的患者相對于未使用抗生素的患者病情更重相關，其具體機制暫不明確，還需進一步研究證明。

血尿素氮是一種可以反映患者腎臟情況、蛋白質代謝水平和營養狀況之間關系的重要生物標志物［32］，研究表明，其與急性心肌梗死、肺炎、燒傷、急性胰腺炎和肺栓塞等患者死亡有關［32-36］。清蛋白在維持生理穩態方面起著至關重要的作用［37］，其與各種疾病的發病率和死亡率有關，并被提議作為危重感染性疾病患者預后的預測指標［38］。UGAJIN等［39］對175例患者進行前瞻性研究，結果顯示，B/A升高是社區獲得性肺炎患者疾病嚴重程度和死亡的一個簡單且獨立的預測因子。RYU等［40］研究證實，B/A與吸入性肺炎患者28 d死亡率有關。此外，FANG等［33］研究證實，B/A可作為預測重癥急性肺栓塞患者死亡率的有效工具。本研究結果顯示，血尿素氮、清蛋白、B/A是COPD患者ICU內及出院后30 d內死亡的獨立影響因素。ICU內COPD患者通常合并感染，炎癥反應會加速蛋白分解，使患者清蛋白水平降低、血尿素氮水平升高，進而導致B/A升高。此外，充血性心力衰竭是COPD常見的合并癥［41］，由于心排血量減少，腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統被激活，血管緊張素、腎上腺素導致腎血管收縮、腎小球濾過率降低、腎血流量減少，而這一過程可促進尿素的重吸收，導致血尿素氮水平升高［42］。本研究ROC曲線分析結果顯示，B/A預測COPD患者ICU內及出院后30 d內死亡的AUC分別為0.742、0.713，提示B/A對COPD患者ICU內及出院后30 d內死亡有一定預測價值。本研究結果還顯示，B/A預測COPD患者ICU內、出院后30 d內死亡的AUC分別大于血尿素氮、清蛋白預測COPD患者ICU內、出院后30 d內死亡的AUC，提示B/A比血尿素氮和清蛋白具有更高的預測價值。

4 結論

綜上所述，B/A是COPD患者ICU內及出院后30 d內死亡的獨立影響因素，且其對COPD患者ICU內及出院后30 d內死亡有一定預測價值。但本研究尚存在一定局限性：首先，本研究數據是從公共數據庫中提取的，一些協變量存在缺失值，采用平均值填補缺失值存在一定的誤差；其次，本研究只分析了入院時血尿素氮和清蛋白水平，未分析其動態變化；第三，納入人群為ICU COPD患者，患者常需進行呼吸機輔助治療等生命支持治療，可能對結果產生影響；第四，納入影響因素可能不全，如未包含肺源性心臟病、高血壓、影像學評分、GOLD分級和支氣管擴張劑、激素等藥物的使用情況。未來將聯合多中心設計前瞻性研究以驗證本研究結論。

作者貢獻：劉曉敏進行文章的構思與設計，論文撰寫及修訂，統計學處理；陶紅艷行研究的實施與可行性分析；第伍丹琲、王丹進行資料收集；張倩倩進行資料整理；萬毅新負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。