呼出氣一氧化氮、肺泡一氧化氮在慢性阻塞性肺疾病中應用研究進展

彭玉潔，李傳香，方思，汪晗希，高杏林，郭紅榮

作者單位：1.430065 湖北省武漢市，武漢科技大學醫學部醫學院 2.430074 湖北省武漢市第三醫院 武漢大學附屬同仁醫院呼吸與危重癥醫學科

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的特征通常是呼吸道異常（支氣管炎、毛細支氣管炎）和/或肺泡異常（肺氣腫）所致的慢性呼吸道癥狀（包括呼吸困難、咳嗽、咳痰）導致持續的、反復惡化的氣流阻塞［1］，并伴有氣道和肺部黏液分泌過多以及炎癥和氧化應激［2］。隨著時間推移，COPD患者若未得到有效治療，其病情將進一步加重且急性加重次數會明顯增多，其中慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是COPD的一個重要分期［3］，在此期患者癥狀和肺功能會出現急性、一過性惡化，且氣道炎癥會進一步加重［4］。因此快速而準確地監測氣道炎癥的嚴重程度，對COPD病情監測及降低患者死亡率至關重要。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）、肺泡一氧化氮（concentration of alveolar nitric oxide，CaNO）與氣道炎癥的關系是近年來的研究熱點，然而兩者在COPD中的應用并不多見，且相關研究結果存在爭議［5-6］。基于此，本文綜述了FeNO、CaNO在COPD中應用的研究進展，以期為后續相關研究及臨床推廣提供參考。

1 FeNO、CaNO與COPD發病機制的關系

COPD患者大氣道和小氣道中均存在炎癥，其是COPD重要的發病機制，且持續存在的炎癥反應可導致患者病情頻繁加重［7］。其中小氣道炎癥與氣道反應性增高高度相關，而COPD患者的小氣道病變涉及氣道重塑、黏液阻塞以及中性粒細胞和淋巴細胞浸潤，最終可導致小氣道容積縮小［8］。近年來有研究表明，所有階段的COPD患者存在小氣道功能障礙，甚至尚未達到COPD診斷標準的高危吸煙者也會發生小氣道功能障礙［9］。

在下呼吸道中，一氧化氮（nitric oxide，NO）由多種結構細胞和炎癥細胞產生，包括嗜酸粒細胞（eosinophils，EOS）、巨噬細胞、上皮細胞和平滑肌細胞［10］。在呼吸道上皮細胞中，一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化L-精氨酸氧化脫氨基后產生NO，目前FeNO常被用來反映COPD患者氣道中炎癥細胞總數、嗜酸粒細胞性氣道炎癥情況、氣道高反應性情況［11-12］及評估吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）的治療效果。FeNO已被美國胸科協會及歐洲呼吸協會推薦為確定氣道炎癥的理想指標，并在臨床上被廣泛用于氣道炎癥的評估和激素治療慢性氣道炎癥性疾病效果的判定［13］。同時《ERS肺部疾病呼氣標志物技術標準》［14］顯示，FeNO50（以50 ml/s的流速測定呼出氣NO濃度）主要反映從支氣管到呼吸性細支氣管的大氣道炎癥情況，而CaNO可以檢測到FeNO無法檢測到的遠端小氣道炎癥病變［15］。COPD氣道炎癥的重要組成部分之一是外周氣道中的硝化應激，當病情進展到AECOPD時，氣道內的硝化應激會進一步增強，研究顯示，CaNO可檢測出外周小氣道中不斷增強的硝化應激［16］，進而反映COPD患者外周小氣道炎癥程度。同時PAREDI等［17］研究發現，FeNO200（以200 ml/s的流速測定呼出氣NO濃度）與CaNO呈正相關，提示FeNO200也可以反映外周小氣道炎癥程度。

綜上，FeNO、CaNO可用于評估COPD氣道炎癥情況，可作為COPD氣道炎癥的生物標志物。

2 FeNO、CaNO與COPD患者急性加重風險的關系

COPD患者急性加重風險的預測一般依賴AECOPD史，然而其陽性預測值偏低［18］。大型研究的事后分析表明，血EOS升高與COPD患者急性加重頻率增加相關，同時該研究發現，AECOPD患者血EOS與氣道中EOS呈正相關，且血EOS是嗜酸粒細胞性氣道炎癥的潛在生物標志物［19］。研究顯示，部分氣道、血EOS升高的AECOPD患者FeNO、CaNO升高［20］。還有研究顯示，FeNO、CaNO與COPD患者EOS呈正相關，FeNO、CaNO升高提示患者病情急性加重［5］。西班牙學者的研究顯示，FeNO升高（≥20 ppb）持續12個月的COPD患者急性加重的風險較高，而無論其是否有ICS使用史、吸煙史或AECOPD史，表明FeNO可用于預測COPD患者急性加重風險［20］。崔可慧等［21］研究顯示，穩定期COPD患者FeNO與第1秒用力呼氣容積占預計值的百分比（percentage of forced expiratory volume in the first second to the expected value，FEV1%）、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，FEV1）/用力肺活量（forsed vital capacity，FVC）均呈負相關，且隨訪1年內，FeNO越高患者急性加重次數越多，表明FeNO能用于評估穩定期COPD患者急性加重情況。國內學者研究發現，AECOPD患者FeNO200、CaNO較高，FeNO200和CaNO均可作為COPD患者外周小氣道炎癥的預測指標［22］，與FAN等［23］的研究結果一致。HIRANO等［24］、SANTUS等［25］研究顯示，AECOPD患者CaNO升高，經支氣管舒張藥物治療后其CaNO降低，且小氣道病變也得到了改善。

然而DURMAZ等［6］研究并未發現FeNO與COPD患者急性加重風險有關。ANTUS等［26］研究顯示，與高FeNO組（≥27 ppb）COPD患者相比，低FeNO組（＜27 ppb）COPD患者急性加重次數增加，因急性加重住院時間延長，提示FeNO較低的COPD患者急性加重風險升高。日本學者的研究發現，與高FeNO（≥25 ppb）COPD患者相比，低FeNO（＜25 ppb）COPD患者急性加重、住院、死亡的風險升高［27］。LáZáR等［16］研究顯示，AECOPD患者與穩定期COPD患者CaNO比較無統計學差異。同時也有研究表明，CaNO升高僅提示COPD患者病情嚴重，無法預測其急性加重風險［28］。

綜上，目前FeNO、CaNO與COPD患者急性加重風險的關系尚存在爭議，分析原因可能為AECOPD患者肺組織受損嚴重、管腔狹窄加劇導致機體缺氧，同時AECOPD的誘因多為感染，缺氧狀態下及細菌感染可導致合成NO的氣道上皮細胞減少，從而使NO釋放減少［29-30］，進而降低FeNO、CaNO，故部分AECOPD患者測得的FeNO、CaNO與實際值之間存在偏差，導致與穩定期COPD患者相比其FeNO、CaNO升高不明顯。另一方面，有研究者認為感染可產生大量炎癥因子，從而促進NOS產生［31］，引起NO釋放增加，進而升高FeNO、CaNO。因此《呼出氣一氧化氮檢測及其在氣道疾病診治中應用的中國專家共識》［32］建議，避免于感染急性期檢測FeNO，以免檢測存在誤差而影響病情判斷。

3 FeNO、CaNO在鑒別COPD患者與哮喘合并COPD患者中的應用價值

哮喘和COPD是臨床上常見的慢性氣道炎癥性疾病，兩者具有一些共同的臨床特征。氣道重塑和氣道炎癥是哮喘、COPD患者的共同臨床特征，但與COPD患者不同的是，哮喘患者的氣流受限是可逆的［33］。而反復發作、控制不佳的哮喘最終會導致氣流受限不可逆，進而導致患者合并COPD。研究顯示，哮喘合并COPD患者肺功能損傷程度重于單純哮喘、COPD患者，死亡率高于單純COPD患者［34］，因此鑒別COPD患者與哮喘合并COPD患者至關重要。

研究顯示，哮喘合并COPD患者FeNO高于單純COPD患者［35］。CHEN等［36］研究顯示，FeNO對哮喘合并COPD有一定診斷價值，其最佳截斷值為22.5 ppb。日本學者對121例COPD患者進行回顧性研究，結果顯示，哮喘合并COPD患者的FeNO明顯高于單純COPD患者，且FeNO診斷哮喘合并COPD的最佳截斷值為25 ppb，曲線下面積（area under curve，AUC）為0.726，提示FeNO在鑒別COPD患者與哮喘合并COPD患者中具有一定價值［37］。國內學者研究顯示，哮喘合并COPD患者FeNO、CaNO高于單純COPD患者，FeNO、CaNO及其聯合診斷哮喘合并COPD的AUC分別為0.772、0.676、0.781［38］。還有研究顯示，與單純COPD患者相比，哮喘合并COPD患者CaNO較高，并指出CaNO可作為哮喘合并COPD的生物標志物［39］。

綜上，FeNO、CaNO有助于鑒別COPD患者和哮喘合并COPD患者。

4 FeNO、CaNO在監測ICS治療COPD效果中的應用價值

《2023年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、管理及預防全球策略》［1］推薦，對于無ICS禁忌證的COPD患者，應該積極使用ICS。但長期使用ICS可能會導致各種不良反應，因此探索可用于監測ICS治療COPD效果的指標是必要的。研究顯示，高FeNO（≥25 ppb）的COPD患者經ICS治療后其臨床療效優于低FeNO（＜25 ppb）的COPD患者［40］。還有研究顯示，哮喘合并COPD患者FeNO高于健康對照者，ICS治療后其FeNO較治療前明顯下降，指出FeNO可反映哮喘合并COPD患者氣道病變嚴重程度且可以評價ICS治療效果［41］。國內研究顯示，ICS治療6個月后不同疾病嚴重程度的COPD患者FeNO、血清總IgE和COPD評估測試（COPD Assessment Test，CAT）評分分別較本組治療前降低，并指出FeNO可以準確預測ICS的治療效果［42］。還有研究顯示，在AECOPD患者中，ICS治療后FeNO200＞10 ppb者的CAT評分、FeNO200均較治療前降低，且FeNO200＞10 ppb者的臨床療效優于FeNO200≤10 ppb者，提示FeNO200可作為評價COPD患者ICS治療效果的有效指標［24］。研究表明，COPD患者急性加重時FeNO、CaNO升高，經ICS治療后其FeNO、CaNO明顯降低，并指出CaNO能夠反映外周氣道功能障礙情況，進一步推測FeNO、CaNO可能有助于預測ICS的治療效果［43］。

綜上，FeNO、CaNO可用于監測ICS治療COPD的效果。

5 FeNO、CaNO在COPD患者中應用的局限性

目前，影響FeNO的因素較多，如過量攝入酒精、糖、脂質和吸煙、使用ICS可降低FeNO，而慢性鼻竇炎或病毒感染可升高FeNO［44］。與FeNO相比，CaNO有不受激素及吸煙影響的優點［22］，但擁有可直接檢測CaNO設備的醫療機構數量較少，尤其是基層醫院，且FeNO、CaNO用于評估COPD患者病情時缺乏統一的標準。另外，雖然有研究支持通過CaNO、FeNO來預測COPD患者急性加重風險［19］，但當患者病情十分嚴重時，管腔狹窄可影響氣流速度，導致檢測的CaNO、FeNO低于實際值，進而影響最終預測結果。因此，FeNO、CaNO在COPD患者中應用存在一定局限性，其在COPD臨床管理中的應用價值需在長期實踐中進行評估。

6 小結及展望

綜上所述，FeNO、CaNO作為氣道炎癥的新型生物標志物，有協助預測COPD患者急性加重風險的可能性，可鑒別COPD患者和哮喘合并COPD患者，并可用于監測ICS治療COPD的效果。但目前兩者在檢測COPD患者小氣道炎癥反應方面應用尚少，未來可將FeNO、CaNO與生化指標或影像學檢查指標聯合起來以預測COPD患者小氣道炎癥反應，進而更好地控制COPD病情的發展，讓更多患者獲益。

作者貢獻：彭玉潔進行文章的構思與設計、文章的可行性分析；彭玉潔、汪晗希、高杏林進行文獻/資料收集、整理，撰寫論文；彭玉潔、李傳香、方思進行論文的修訂；郭紅榮負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。