鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑在心力衰竭合并慢性腎臟病中的研究進展

李紅薇，萬正韻，嚴喜勝

作者單位：1.430065 湖北省武漢市，武漢科技大學醫學部醫學院 2.430060 湖北省武漢市第三醫院心內科

隨著全球人口老齡化日益加重，心力衰竭和慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的發病率逐年攀升，目前全球約有6 400萬例心力衰竭患者［1］，且40%～50%的心力衰竭患者合并CKD［2］。與未合并CKD的心力衰竭患者相比，合并CKD的心力衰竭患者死亡風險增加56%［3］，5年全因死亡率達50%～75%［4］，已成為世界范圍內的重要健康負擔。心臟和腎臟之間復雜的雙向作用促進了心力衰竭合并CKD的發生發展，心力衰竭可通過引起血流動力學變化而誘發腎功能損傷，腎功能損傷又會進一步加重心力衰竭的進展，形成惡性循環［5］，此外神經激素失調、炎癥反應、氧化應激和代謝紊亂等機制可能在上述惡性循環中發揮重要作用。鑒于心力衰竭合并CKD發病機制復雜、不同心力衰竭類型間的異質性、治療心力衰竭的藥物對腎臟的作用等，心力衰竭合并CKD患者的治療目前仍在探索中［6］。

近年來，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（sodiumglucose cotransporter-2 inhibitors，SGLT2i）的使用越來越普遍，盡管最初作為降糖藥物被開發和使用，但隨機對照試驗已經證實，SGLT2i不僅能夠給2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者帶來主要心血管獲益，也適用于未合并T2DM的心力衰竭及CKD患者［7］，在延緩CKD進展方面，SGLT2i甚至優于傳統血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）［8］。本文對SGLT2i治療心力衰竭合并CKD的心腎保護機制、臨床證據及SGLT2i的不良反應和安全性做一綜述。

1 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白（sodium-glucose cotransporter，SGLT）2和SGLT2i

SGLT是一種依賴鈉轉運葡萄糖的同向轉運蛋白。SGLT在人體內廣泛存在，目前共發現6種SGLT，其中SGLT1和SGLT2相關研究最多，二者主要與調節葡萄糖穩態相關［9］。SGLT1在腸道、心臟和腎臟中均有表達，其中表達在腎臟近曲小管S3段的SGLT1負責重吸收腎小球濾過液中約10%的葡萄糖，而SGLT2主要表達于腎臟近曲小管S1段，負責重吸收腎小球濾過液中90%的葡萄糖［10］。

SGLT2i最早可追溯到蘋果樹提取物“根皮苷”，這種藥物因選擇性差且胃腸道不良反應明顯而未獲準用于臨床［11］。為解決這一問題，研究者對“根皮苷”的結構進行了修飾，研發出了SGLT2i類藥物［12］如列凈類降糖藥，包括達格列凈、恩格列凈、索格列凈等。SGLT2i類藥物可競爭性地阻斷SGLT2，降低腎小球濾過液中葡萄糖的重吸收，從而降低血糖［13］。近年研究表明，SGLT2i不僅能改善糖尿病患者心血管結局，還降低非糖尿病患者心力衰竭事件發生風險［7］，為此，《2021 ESC急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》［14］將SGLT2i納入心力衰竭的四聯治療。隨著大型隨機對照試驗的開展，SGLT2i在延緩腎功能下降和改善CKD患者預后方面的作用亦得到了證實［15］。SGLT2i在心血管和腎臟保護方面的優勢使其成為治療心力衰竭合并CKD患者的潛在選擇。

2 SGLT2i治療心力衰竭合并CKD的心腎保護機制

CKD是心力衰竭最常見的共病之一，可能與心力衰竭和CKD具有共同傳統危險因素（包括高齡、糖尿病、吸煙、肥胖等）以及二者之間潛在的相互作用有關［16］。目前二者共病的病理生理學機制仍在廣泛研究中，主要包括血流動力學紊亂、神經激素系統激活、缺氧、炎癥、氧化應激、能量代謝失衡等［17］，而SGLT2i可能通過改善上述病理生理學過程而對心臟及腎臟起保護作用。

2.1 改善血流動力學

既往研究表明，心排血量降低導致的腎臟灌注不足是心力衰竭患者腎功能惡化的主要驅動因素［18］。近年隨機對照試驗表明，靜脈充血和中心靜脈壓升高可能在心力衰竭患者腎功能惡化中發揮關鍵作用［19］，其可能通過升高腎靜脈壓力以及腎間質靜水壓而降低腎臟灌注及腎小球濾過率，從而導致CKD進展［20］。另一可能原因是靜脈充血使得血液從有效循環轉移至內臟容量血管，致使腹內壓升高，進而導致腎毛細血管及腎小管受壓，加重腎功能不全［21-22］。SGLT2i可競爭性地阻斷SGLT2受體，抑制腎小球濾過后的鈉和葡萄糖的重吸收，促進尿鈉及尿糖排泄，從而降低心臟前負荷并減輕靜脈充血。除了抑制SGLT2外，SGLT2i能夠干擾近端腎小管上皮細胞中與SGLT2共定位的Na+-H+交換體3（Na+-H+exchanger 3，NHE-3），減弱葡萄糖和鈉的重吸收，維持鈉離子向致密斑的輸送，在管球反饋的作用下入球小動脈收縮，腎小球內壓降低，從而對腎臟起到保護作用［23］。此外，對于心力衰竭合并CKD患者，傳統利尿劑會引起血管內、外容量同時減少，而SGLT2i可更多地減少組織間液量，在不影響灌注的前提下降低前負荷及減輕靜脈充血［24］，這體現了SGLT2i治療心力衰竭合并CKD患者的優勢。

2.2 抑制神經激素系統

心力衰竭和CKD患者普遍存在交感神經系統的慢性激活。心力衰竭合并CKD引發的動脈充盈不足或靜脈充血可反射性激活交感神經系統，刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統，導致血管升壓素、去甲腎上腺素等神經激素過度分泌［25］。神經激素系統的長期慢性激活不僅加重原有的水鈉潴留，增加心臟和腎臟循環的負擔，還通過復雜的信號通路促進心臟及腎臟的纖維化，使心腎功能進一步惡化［26］。SGLT2i產生的利尿效應通過減少心臟及腎臟傳入大腦信號而抑制交感神經系統激活，從而糾正液體潴留［27］。動物實驗表明，達格列凈能夠降低神經源性高血壓模型小鼠心臟和腎臟組織中酪氨酸羥化酶以及去甲腎上腺素水平，從而降低交感神經系統活性［28］，恩格列凈能夠抑制糖尿病模型兔的腎交感神經過度活動［29］。研究顯示，達格列凈可降低心力衰竭合并CKD患者肌肉交感神經活動［30］。此外，SGLT2i可改善交感神經活動的晝夜節律，從而影響全身腎素-血管緊張素系統的活動［31-32］。有研究表明，SGLT2i短暫的利尿作用可能導致全身腎素-血管緊張素系統的適度激活，這種激活對于維持正常的腎小球濾過可能起著重要作用。但研究者在長期接受治療的心力衰竭合并CKD患者中并沒有觀察到腎素-血管緊張素系統被激活［33］。此外，SGLT2i還可以選擇性地減輕心力衰竭患者的間質水腫，這可能會減輕容量不足引發的反射性神經激素系統激活［34］。

2.3 改善缺氧、延緩心腎損傷

發生心力衰竭和CKD時心臟及腎臟長期處于缺血缺氧狀態，心肌和腎小管細胞利用氧氣能力下降，進而對心臟及腎臟的結構及功能產生不利影響［35-36］。缺氧誘導因子1（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1）的α亞基即HIF-1α表達上調可促進心臟和腎臟損傷的進展［37］。與HIF-1α相反，HIF-2α可抑制缺氧誘導的細胞應激反應和炎癥反應，并在心臟和腎臟中發揮細胞保護作用［38］。研究發現，SGLT2i可通過降低近端小管上皮細胞的線粒體耗氧來抑制缺氧誘導的HIF-1α積聚，降低HIF-1α及其靶基因的表達［39］。動物實驗進一步證明，SGLT2i可降低小鼠腎小管中HIF-1α表達水平，減少間質纖維連接蛋白，從而減輕腎損傷［40］；同時，SGLT2i還可以通過上調Sirtuin-1對特定賴氨酸殘基進行脫乙酰作用而直接選擇性地激活HIF-2α［41-42］，從而減輕心肌細胞缺氧損傷及腎細胞纖維化和炎癥反應［43］。HIF-2α還是促紅細胞生成素產生的主要生理刺激物，SGLT2i可以通過上述機制提高促紅細胞生成素水平，改善貧血，從而改善心臟和腎組織的氧合，起到心血管和腎臟保護作用。此外，SGLT2i還可通過抑制SGLT2以及NHE-3而減少腎小管重吸收鈉，降低腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）依賴性腎小管工作量和氧需求，緩解腎臟缺氧［44］。

2.4 抑制炎癥反應、減輕氧化應激

心力衰竭和CKD共病會使全身處于炎癥狀態，這種炎癥狀態會引發血管內皮功能受損和氧化應激，導致心臟和腎臟纖維化重構，使心臟和腎臟功能進一步惡化［25］。研究表明，SGLT2i在體外和動物模型中可減輕炎癥和氧化應激，進而使炎癥標志物（白介素6、白介素1β）、血小板反應性指標（P-選擇素）和氧化負荷指標（活性氧）明顯降低，抗氧化水平指標（超氧化物歧化酶、谷胱甘肽和總抗氧化能力）升高［45-47］。心力衰竭合并CKD時心肌細胞處于氧化應激狀態，SGLT1與Na+-H+交換體1（Na+-H+exchanger 1，NHE-1）表達上調，胞質內鈉水平增加，從而促進經由膜結合鈉-鈣交換轉運蛋白的鈣內流以及促進經由線粒體表面結合鈉-鈣交換轉運蛋白的鈣從線粒體轉移到胞質中來提高胞質內鈣水平［48-49］。胞質內鈣水平升高可降低鈣瞬變和肌漿網鈣儲備，導致心肌收縮功能減弱。SGLT2i通過直接抑制心肌細胞表面NHE-1和SGLT1，以逆轉氧化應激誘導的鈉超載及鈣超載，改善線粒體功能，延緩心臟電生理重構及纖維化，進而使心臟獲益。另外，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）通過抑制自噬、促進氧化應激和炎癥等多種機制而促進CKD的發生發展［50］。研究表明，達格列凈可抑制近端腎小管細胞中mTORC1的激活，從而緩解腎小管間質纖維化［51］。此外，SGLT2i發揮抗炎作用的可能機制還包括影響腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）/SIRT1/過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子1α（peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）信號傳導、各種細胞因子、NLRP3炎癥小體［52-53］和富含亮氨酸重復序列的Nod樣受體蛋白炎癥小體（Nods contain leucine-rich repeats，NOD-LRRs）等［54］。

2.5 糾正心腎能量代謝

心力衰竭和CKD共病時，心臟及腎臟能量代謝供需平衡被破壞，能量代謝失衡進一步加重心腎損傷。在這種情況下，酮體作為一種超級燃料，能夠在消耗更少氧氣的同時生成更多的ATP，進而提升心臟及腎臟的能量利用效率［55］。SGLT2i能夠通過抑制SGLT2而使進入細胞的葡萄糖減少，導致脂肪分解、酮體生成增多。在這種情況下，心臟和腎臟能量利用均從葡萄糖轉化為脂肪酸和酮體，增加了心臟和腎臟的額外能量來源，同時減少了脂肪組織產生的細胞內脂質毒性［56］。在動物模型中，SGLT2i通過誘導代謝向禁食樣代謝反應轉變而抑制了mTORC1過度激活，從而改善線粒體功能［57］。SGLT2i還可以通過激活SIRT1/PGC-1α/FGF21信號通路而促進酮體生成及細胞自噬，進而發揮腎功能保護作用［58］。研究表明，SGLT2i并非通過增加酮體氧化途徑而升高血β-羥丁酸水平而抑制氧化應激、炎癥和纖維化，進而延緩腎功能下降［59］，但該結論還需要更多的動物實驗進一步證實。另外，SGLT2i對心力衰竭和CKD的傳統危險因素亦產生影響。除了通過降低血糖控制T2DM的進展而達到心腎保護作用外，SGLT2i還可以通過抑制葡萄糖吸收促進熱量丟失，減輕體質量和肝臟及皮下脂肪［60］。恩格列凈還可通過增強脂肪褐變以減輕肥胖誘導的炎癥。同時，SGLT2i還可以促進尿酸排泄，降低血清尿酸水平，減少高尿酸血癥介導的炎癥和動脈粥樣硬化以實現心腎保護作用［61］。

3 SGLT2i治療心力衰竭合并CKD的臨床證據

3.1 SGLT2i在不同類型心力衰竭合并CKD患者中的心腎獲益

目前已經發表了多項針對SGLT2i治療心力衰竭療效的大型隨機對照試驗，這些試驗重點關注達格列凈、恩格列凈和索格列凈等SGLT2i對不同類型心力衰竭的治療效果，其中腎臟結局作為次要臨床結局指標［62-67］。盡管未見專門針對心力衰竭合并CKD患者的研究，但以上研究均根據基線估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）進行了亞組分析，其中eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞組符合改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）對CKD的定義［68］，可以根據其亞組分析結果推斷SGLT2i對不同類型心力衰竭合并CKD的治療效果。

3.1.1 射血分數降低的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFrEF）合并CKD

糖尿病患者心血管結局研究（cardiovascular outcome trails，CVOTs）證實，SGLT2i能改善T2DM患者心血管、腎臟臨床預后［62］。近年來，DAPA-HF研究［63］和EMPERORAReduced研究［64］進一步明確，SGLT2i可以延緩非糖尿病HFrEF患者心力衰竭惡化，降低其心血管死亡風險及改善其腎臟結局。兩項研究均納入了左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤40%的慢性心力衰竭患者，DAPA-HF研究［63］排除了eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1或腎功能快速下降的患者，結果顯示，相較于eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞組，達格列凈可降低eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞組的HFrEF患者復合心血管事件發生風險。EMPERORA-Reduced研究［64］剔除了eGFR＜20 ml·min-1·（1.73 m2）-1或需要透析治療的HFrEF患者，該研究觀察了eGFR變化斜率以及復合腎臟終點，結果顯示，恩格列凈能夠降低HFrEF患者eGFR變化斜率、復合腎臟終點發生風險。EMPEROR-Reduced研究的預先指定分析指出，恩格列凈對HFrEF患者主要臨床結局及腎臟復合終點的作用與患者入組時eGFR、蛋白尿狀態無關。在eGFR為20～60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的HFrEF合并CKD患者中，恩格列凈亦能使患者心腎獲益［65］。

3.1.2 射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）/射血分數輕度降低的心力衰竭（heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF）合并CKD

由于HFpEF和HFmrEF臨床表型的多樣性以及病理生理學機制的異質性和復雜性，相關研究并未發現傳統改善HFrEF預后的藥物〔包括β-受體阻滯劑、ACEI/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）/血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor-neprilysin inhibitors，ARNI）、醛固酮受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）〕對HFpEF/HFmrEF患者預后有益［66］。為此，EMPEROR-Preserved研究［67］和DELIVER研究［69］針對SGLT2i對LVEF＞40%的慢性心力衰竭患者的心腎獲益進行了探究。其中，EMPEROR-Preserved研究［67］排除了eGFR＜20 ml·min-1·（1.73 m2）-1或需要透析治療的患者，結果顯示，恩格列凈可降低HFpEF/HFmrEF患者心力衰竭住院率和因心力衰竭住院的相對風險；此外，恩格列凈還減緩了eGFR下降率，但未改變腎臟復合終點的風險；亞組分析結果顯示，無論患者入組時eGFR如何，恩格列凈均可使HFpEF/HFmrEF患者心臟獲益。DELIVER研究［69］排除了eGFR＜25 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者，結果顯示，無論是否合并T2DM，達格列凈均可降低HFpEF/HFmrEF患者心血管死亡率、因心力衰竭住院或因心力衰竭急診就醫的發生率。雖然DELIVER研究［69］不包括腎臟次要結局指標，但其預先指定分析指出，達格列凈對HFpEF/HFmrEF患者心血管獲益和eGFR下降率的影響在不同腎臟疾病患者中沒有統計學差異［70］。上述研究表明，無論CKD病因、是否合并T2DM，在eGFR≥25 ml·min-1·（1.73 m2）-1的HFpEF/HFmrEF患者中，SGLT2i均可降低心力衰竭事件發生風險以及延緩腎功能惡化。

3.1.3 急性心力衰竭合并CKD

目前針對SGLT2i在急性心力衰竭方面的研究較少，其有效性、安全性及用藥時機均缺乏相關證據。SOLOIST-WHF研究［71］納入了eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM合并心力衰竭患者，結果顯示，索格列凈降低了患者心血管死亡、住院和心力衰竭緊急就診的風險，且其風險與eGFR無關。EMPULSE試驗［72］納入了eGFR＜20 ml·min-1·（1.73 m2）-1的急性心力衰竭住院患者，結果顯示，無論是否合并T2DM，恩格列凈均可使CKD患者心臟獲益；該試驗中透析、腎移植或eGFR持續降低等次要結局的發生率極低（恩格列凈組為0，安慰劑組為0.8%）；另外，該試驗還觀察了恩格列凈對患者出院后臨床結局的影響，結果顯示，出院后繼續治療組eGFR保持不變，而停藥組第3個月eGFR開始下降。盡管兩項研究中患者開始接受SGLT2i的時機以及治療持續時間不同，但其均提示SGLT2i可使急性心力衰竭合并CKD患者心腎獲益。推測早期啟動SGLT2i治療和出院后長期維持SGLT2i治療均有效且安全。

最近一項薈萃分析匯集了DELIVER、EMPERORPreserved、DAPA-HF、EMPEROR-Reduced和SOLOISTWHF研究的數據，結果顯示，無論心力衰竭分型如何，SGLT2i均可降低心力衰竭患者總體心血管死亡或心力衰竭住院風險；根據基線eGFR進行亞組分析，結果顯示，SGLT2i可使eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的心力衰竭患者心血管死亡或心力衰竭住院風險降低22%，且eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1和eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞組之間沒有明顯差異，進一步證實SGLT2i的心腎獲益獨立于eGFR［73］。

3.2 SGLT2i在CKD患者中的心腎獲益

近期在CKD患者中完成的隨機對照研究［15，74-75］不僅探究了SGLT2i對CKD患者腎臟結局的影響，還對心血管終點事件進行了觀察。其中CREDENCE研究［74］發現，在eGFR為30～89 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM合并CKD患者中，卡格列凈可降低其終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟疾病死亡等復合腎臟結局事件、心血管病死亡和因心力衰竭惡化住院風險；此外，卡格列凈可降低不同eGFR亞組T2DM合并CKD患者心血管病死亡和因心力衰竭惡化住院風險，其中對30～45 ml·min-1·（1.73 m2）-1亞組的降低效果最明顯。DAPA-CKD研究［75］在全球范圍內招募了4 303例CKD 2～4期和尿白蛋白排泄率升高的患者，結果顯示，無論是否合并T2DM，達格列凈均可減慢患者eGFR下降速度，逆轉蛋白尿及延緩腎臟病進展，在改善CKD患者腎臟結局的同時，可降低患者心血管事件發生風險。此外，該試驗的事后分析顯示，達格列凈對腎臟的保護作用不受患者是否同時使用ACEI或ARB治療的影響。EMPA-KIDNEY研究［15］納入了eGFR＞20 ml·min-1·（1.73 m2）-1的非糖尿病相關CKD患者，結果顯示，與安慰劑相比，恩格列凈可降低腎功能下降及其他腎臟不良事件的發生率，但并未降低心力衰竭事件發生風險，考慮與心力衰竭發生率少于預期有關；該試驗對eGFR為20～29 ml·min-1·（1.73 m2）-1的2 282例患者進行亞組分析，結果顯示，恩格列凈能夠減慢CKD進展和降低心血管死亡發生風險，提示SGLT2i對腎臟和心臟有雙重保護作用。最近一項薈萃分析提示，與腎功能保留〔GFR＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕患者比較，SGLT2i對CKD患者的心血管益處可能更大［76］。上述研究表明，SGLT2i能延緩不同eGFR的CKD患者的腎功能下降，降低腎臟不良事件發生率，同時還能降低心力衰竭事件發生風險，這為心力衰竭合并CKD患者的治療提供了有力的循證依據。

4 SGLT2i的不良反應及安全性

目前臨床報道的SGLT2i的主要不良反應有尿路感染、酮癥酸中毒等［77］。SGLT2i增加尿路感染的風險與其抑制近端小管SGLT2、增加尿路葡萄糖積累有關，可通過加強患者隱私部位衛生管理降低其風險［78］。臨床試驗報道，接受SGLT2i治療的T2DM患者酮癥酸中毒發生率與接受安慰劑治療的患者相似［79］，但有研究報道了罕見的血糖正常型酮癥酸中毒病例［80］，因而在SGLT2i用藥過程中應加強患者酮體檢測。研究表明，隨著腎功能進行性下降，心力衰竭合并CKD患者高鉀血癥發生風險變高，常導致傳統治療中ACEI/ARB和MRA劑量下調或停藥［81］。一項納入近50 000例接受SGLT2i治療的受試者的大型薈萃分析顯示，SGLT2i可降低高鉀血癥的發生率而不增加低鉀血癥發生風險［82］，研究者在心力衰竭患者中也得到了相同的結果［83］。此外，以上研究均未觀察到藥物間相互作用，尤其是SGLT2i與現有抗心力衰竭藥物、降壓藥或利尿劑的相互作用，故SGLT2i可常規用于心力衰竭合并CKD患者。

5 小結

心力衰竭與CKD共病可加重患者病情，延長患者住院時間，增加患者死亡風險，其已成為老年社會疾病負擔的重要組成部分。而SGLT2i憑借其心腎保護作用為這類患者提供了潛在的治療選擇。一方面，SGLT2i的心腎保護作用在未合并T2DM的心力衰竭和CKD患者中依舊明顯；另一方面，當eGFR＜45 ml·min-1·（1.73 m2）-1時，SGLT2i因腎臟排糖能力的大幅下降而喪失抗糖尿病作用，但其心臟及腎臟保護作用仍然存在［84］，提示SGLT2i可能具有直接心腎靶向作用，作用機制包括改善血流動力學、抑制神經激素系統、減輕缺氧、抑制炎癥、減輕氧化應激、改善心腎能量代謝等。SGLT2i可以通過降低血糖和直接對心腎靶向雙重作用發揮其心腎保護作用，其機制還需通過更多實驗和研究進一步明確和完善。

復雜的病理生理學機制以及缺乏針對心力衰竭合并CKD患者的臨床研究使得這類患者的治療缺乏指南指導，目前主要的治療藥物包括利尿劑、血管擴張劑、正性肌力藥、ACEI/ARB/ARNI、MRA，但上述藥物存在一些不良反應，如利尿劑抵抗、腎功能進行性惡化等［81］。與傳統治療藥物相比，SGLT2i在治療心力衰竭合并CKD方面具有一定優勢。首先，SGLT2i可以通過增加腎臟排糖而改善血糖水平，從而達到心血管和腎臟保護作用。其次，SGLT2i能夠改善心臟功能、減少心力衰竭相關的住院和死亡風險。在腎臟方面，SGLT2i能夠逆轉蛋白尿、減緩腎功能惡化速度，并減少與腎臟疾病相關的不良事件［85］。

臨床試驗已經證實，SGLT2i對T2DM患者具有心腎保護作用［63］。越來越多的研究也開始關注SGLT2i在非糖尿病患者中的心腎保護作用。DAPA-HF研究［63］、EMPERORAReduced研究［64］、DELIVER研究［69］、EMPULSE試驗［72］表明，無論是否合并T2DM，SGLT2i可使不同類型心力衰竭合并CKD患者心腎獲益，這種獲益在eGFR低至20 ml·min-1·（1.73 m2）-1的心力衰竭合并CKD患者中依舊存在；同時，DAPA-CKD研究［75］和EMPA-KIDNEY研究［15］表明，無論CKD病因及血糖狀態如何，SGLT2i均能降低心力衰竭合并CKD患者eGFR、終末期腎病或腎臟原因死亡的風險。《2023 ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南》［86］建議，eGFR≥20 ml·min-1·（1.73 m2）-1的CKD合并T2DM患者使用SGLT2i治療（Ⅰ級，A）；《KDIGO 2023 CKD指南》［87］亦建議，使用SGLT-2i治療eGFR≥20 ml·min-1·（1.73 m2）-1的成年心力衰竭合并CKD患者（Ⅰ級，A）。

此外，目前大多數臨床試驗常排除重度腎功能不全的患者，尤其是GFR＜20 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者，在重度腎功能不全甚至透析患者中，SGLT2i的心腎保護作用是否存在以及其作用機制仍需更多研究進一步驗證，以更好地分析SGLT2i在心力衰竭合并不同程度腎功能不全患者中的有效性和安全性。

作者貢獻：李紅薇進行文章的構思與設計，論文撰寫；萬正韻進行資料整理，論文的修訂；嚴喜勝負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。