免疫檢查點抑制劑相關(guān)皮膚不良反應(yīng)管理的證據(jù)總結(jié)

郝素娟 柴春燕 黃曉燕 楊雪芳 谷斌 丁歡 楊麗紅

(1.蘇州市立醫(yī)院,江蘇 蘇州 215000;2.復(fù)旦大學(xué)護理學(xué)院 復(fù)旦大學(xué)JBI循證護理中心,上海 200032)

免疫治療時腫瘤治療非常重要的方法之一,其通過調(diào)整機體免疫系統(tǒng)而發(fā)揮作用[1],免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是其中最具代表性的治療方法之一。ICIs會導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events,irAEs)的發(fā)生,并可累及全身各臟器和組織。在所有接受ICIs治療的患者中免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)(immune-related cutaneous adverse events,irCAEs)最為常見,調(diào)查顯示30%～50%的患者會產(chǎn)生irCAEs[2]。研究[3]表明irCAEs如果沒有被及時發(fā)現(xiàn)、及時處理可能會導(dǎo)致治療延遲或者中斷,影響患者預(yù)后,降低其生活質(zhì)量。現(xiàn)有研究[4]表明通過早期、全程的健康教育以及綜合、全面、動態(tài)的評估與隨訪并及早采取有效的干預(yù)措施能夠降低irAEs的發(fā)生率和嚴重程度。因此,科學(xué)規(guī)范化的管理尤為重要。然而現(xiàn)有關(guān)于irCAEs的證據(jù)總結(jié)[5]及臨床建議[6]多聚焦在嚴重皮膚不良反應(yīng)的診斷和管理,而嚴重皮膚不良反應(yīng)僅占irCAEs的5%[6]。因此目前的證據(jù)對于irCAEs的管理,尤其是針對輕、中度皮膚不良反應(yīng)的管理尚未形成系統(tǒng)的最佳證據(jù)和推薦意見。針對現(xiàn)有證據(jù)的不足,本研究對irCAEs管理的最佳證據(jù)進行總結(jié),旨在促進循證實踐行為,降低irCAEs的發(fā)生率和嚴重程度,提高皮膚不良反應(yīng)的管理能力。

1 資料與方法

1.1問題確立用PIPOST模式[7]構(gòu)建循證問題。(1)證據(jù)應(yīng)用的目標人群(Population,P)為接受ICIs治療的腫瘤患者。(2)干預(yù)措施(Intervention,I)為皮膚不良反應(yīng)的管理(皮膚評估、癥狀監(jiān)測、患者宣教等)。(3)證據(jù)應(yīng)用的執(zhí)行者(Professional,P)為醫(yī)生和護士。(4)結(jié)局指標(Outcome,O)：皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率、嚴重程度;實踐：護理人員對相關(guān)知識的知曉率、流程的執(zhí)行率;系統(tǒng)：皮膚不良反應(yīng)的流程和規(guī)范。(5)證據(jù)應(yīng)用場所(Setting,S)為醫(yī)院。(6)證據(jù)類型(Type of evidence,T)為指南、專家共識、證據(jù)總結(jié)、系統(tǒng)評價。

1.2文獻納入及排除標準納入標準：(1)研究對象：接受ICIs治療的腫瘤患者。(2)干預(yù)方法：皮膚不良反應(yīng)的管理(皮膚評估、癥狀監(jiān)測、患者宣教等)。(3)結(jié)局指標：irCAEs的發(fā)生率、嚴重程度。(4)研究類型：指南、證據(jù)總結(jié)、專家共識、系統(tǒng)評價。(5)語種：英語或中文。(6)時間限制：2013年1月1日-2022年10月31日發(fā)布文獻。排除標準：(1)合并皮膚疾病的腫瘤患者的證據(jù)。(2)重復(fù)、無法獲取全文的文獻。

1.3檢索策略按照證據(jù)資源的“6S”模型[8],采用自上而下的檢索原則,檢索范圍包括循證決策支持系統(tǒng)BMJ Best Practice、Cochrane圖書館、喬安娜布里格斯研究所(JBI)循證衛(wèi)生保健中心數(shù)據(jù)庫、蘇格蘭校際指南(SIGN)、英國國家衛(wèi)生和臨床優(yōu)化研究所(NICE)、Web of science、美國腫瘤臨床學(xué)會(ASCO)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)、美國婦科腫瘤學(xué)會(SGO)、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)、腫瘤支持護理跨國學(xué)會(MASCC)、PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、知網(wǎng)、萬方。中文檢索詞：“癌癥/腫瘤”“免疫治療/免疫療法/免疫調(diào)節(jié)/免疫檢查點抑制劑”“皮膚毒性/皮膚不良反應(yīng)/皮膚不良事件”。英文檢索詞：“cancer/tumor”“immunotherapy/immune/ICI*/immunosuppression Therapy/immune checkpoint inhibitors”“Dermatologic toxicities/Cutaneous adverse events/dermatologic adverse events/skin toxicit/immune-related adverse events/IrAEs/immune checkpoint inhibitors-derived dermatologic/Immunotherapy Related Toxicities/immune check-point inhibitors”。檢索時間為2013年1月1月-2022年10月31日。

1.4文獻質(zhì)量評價根據(jù)文獻的類型選取相應(yīng)的評價工具。采用臨床指南研究與評價系統(tǒng)(appraisal of guidelines for research and evaluation,AGREE Ⅱ)對指南進行評價[9],該系統(tǒng)包括范圍和目的、參與人員、制定的嚴謹性、呈現(xiàn)的清晰性、應(yīng)用性、編寫的獨立性6個領(lǐng)域,共計23個條目,每個條目按1～7分進行評價后計算每個領(lǐng)域的總分并標準化為百分比,最終將指南分為3級：得分>60%為A級推薦,30%～60%為B級推薦,<30%為C級推薦;專家共識采用澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心(2016版)[10]專家意見和專業(yè)共識類文章的質(zhì)量評價進行評價,該工具包含6個條目,每個條目以“是”“否”“不清楚”“不適用”進行評價。證據(jù)總結(jié)類文獻根據(jù)其原始文獻的研究類型采用相應(yīng)質(zhì)量評價工具進行評價。2名研究者單獨進行評價,當意見有沖突時,請第3名研究者一起參加討論,最終達成一致。

1.5證據(jù)的提取、整合和評價證據(jù)的提取由2名研究者獨立進行,并與第3名研究者一起進行證據(jù)整合。整合時優(yōu)先整合循證、高質(zhì)量、最新發(fā)表的權(quán)威證據(jù)。采用JBI循證衛(wèi)生保健中心的證據(jù)分級系統(tǒng)[11]對證據(jù)進行質(zhì)量等級劃分,1級最高,5級最低。

2 結(jié)果

2.1證據(jù)檢索結(jié)果初步獲得5 224篇文獻,去除重復(fù)及不符合要求的文獻,最終納入9篇[5-6,12-18],其中4篇指南[12-15]、1篇證據(jù)總結(jié)[5]、4篇專家共識[6,16-18]。文獻篩選流程圖,見圖1,納入文獻的一般特征,見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2質(zhì)量評價結(jié)果

2.2.1指南的質(zhì)量評價結(jié)果 本研究共納入4篇指南,AGREEⅡ各領(lǐng)域標準化百分比,見表2。ICC>80%,評價一致性較高,整體質(zhì)量較好,準予納入。

表2 指南的質(zhì)量評價結(jié)果

2.2.2證據(jù)總結(jié)的質(zhì)量評價結(jié)果 本研究納入證據(jù)總結(jié)1篇[5],涉及8篇原始文獻,根據(jù)其不同類型選擇對應(yīng)的評價工具進行評價,整體質(zhì)量較好,準予納入。評價結(jié)果,見表3。

表3 證據(jù)總結(jié)的質(zhì)量評價結(jié)果(原始文獻)

表4 專家共識的質(zhì)量評價結(jié)果

2.2.3專家共識的質(zhì)量評價結(jié)果 本研究共納入專家共識4篇,6條評價項目均為“是”,準予納入。

2.3 證據(jù)匯總共總結(jié)出培訓(xùn)、健康教育、評估與監(jiān)測、治療4個方面的14條證據(jù),見表5。

表5 ICIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)管理的證據(jù)總結(jié)

3 討論

3.1開展相關(guān)知識培訓(xùn)是規(guī)范irCAEs管理的前提ICIs作為腫瘤免疫治療的代表藥物已在臨床上得到日益推廣和使用。雖然國內(nèi)外已有多種ICIs相繼獲批上市,但該類藥物在臨床應(yīng)用時間短,相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的診斷與鑒別較為復(fù)雜,臨床醫(yī)務(wù)人員在診治方面存在經(jīng)驗和能力不足的情況,這對規(guī)范管理來說無疑是一大障礙。證據(jù)1指出臨床醫(yī)生和護理人員應(yīng)當接受相關(guān)培訓(xùn),包括免疫治療的作用機制、潛在風(fēng)險和不良反應(yīng)出現(xiàn)的時機、癥狀、體征。因此,為了提高醫(yī)務(wù)人員對相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的管理能力和水平,接受相關(guān)知識培訓(xùn)是前提。為了促進免疫相關(guān)不良反應(yīng)的早期識別,專家建議[16]應(yīng)當提供護理相關(guān)電子化知識庫,確保護士熟悉免疫相關(guān)不良反應(yīng)的早期癥狀。國內(nèi)學(xué)者建議[19]通過引入案例討論的形式,提高學(xué)習(xí)的主動性;培訓(xùn)形式注重以問題為中心的多學(xué)科協(xié)作;此外強調(diào)積極學(xué)習(xí)文獻,了解學(xué)術(shù)動態(tài),以便應(yīng)對新藥物帶來的臨床問題。

3.2加強健康教育,進一步探究并完善教育形式及內(nèi)容證據(jù)2～5指出患者和照顧者在開始治療前和治療期間接受有關(guān)免疫治療的宣教,并告知患者出現(xiàn)任何新的癥狀和體征應(yīng)當及時通知醫(yī)生;健康宣教時應(yīng)當考慮患者的語言和文化水平;應(yīng)當告知患者獲得教育資源的途徑。多數(shù)irCAEs在予適當干預(yù)后不會導(dǎo)致ICIs停用,但需要早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)。irAEs的治療主要依賴于糖皮質(zhì)激素的使用,研究[20]顯示,延遲使用糖皮質(zhì)激素會影響其最終處理效果。因此應(yīng)當開展免疫治療相關(guān)知識宣教,告知相關(guān)癥狀和體征,當患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時能夠及時匯報、及時就診,以便醫(yī)務(wù)人員及時采取有效措施防治毒性進一步惡化。然而目前臨床上關(guān)于免疫治療相關(guān)毒性的宣教力度不足,宣教形式單一,患者獲取相關(guān)知識的途徑有限。因此我們應(yīng)當充分考慮到患者和照顧者的個體差異,不斷完善細化宣教內(nèi)容,開展多種形式和途徑的健康教育以期實現(xiàn)更好的健康教育效果。

3.3綜合、全面、動態(tài)的評估與監(jiān)測是irCAEs規(guī)范化管理的重要內(nèi)容由于irCAEs會發(fā)生在治療的任何階段,甚至發(fā)生在治療結(jié)束后,所以應(yīng)當對患者進行全程系統(tǒng)化評估,以便能夠及時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng),及時予正確的處理。證據(jù)6指出在首次使用ICIs 治療前醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當評估患者對疾病的理解、監(jiān)測和報告潛在免疫不良反應(yīng)的能力、家庭支持服務(wù)需求。然而臨床實踐中往往會忽視對患者監(jiān)測和報告潛在免疫不良反應(yīng)的能力的評估[21-22]。當患者缺乏上述能力時會導(dǎo)致其院外發(fā)生不良反應(yīng)時不能準確識別和及時就診而延誤治療。因此醫(yī)務(wù)人員在對患者實施首次免疫治療前務(wù)必進行相關(guān)評估,當患者和照顧者缺乏檢測和報告能力時應(yīng)加強宣教與指導(dǎo),必要時提供自我管理工具,如治療日記或遠程監(jiān)測平臺,幫助患者和照顧者及時發(fā)現(xiàn)和匯報異常情況。證據(jù)7、8、10指出在接受ICIs治療前、每次重復(fù)使用藥物前以及發(fā)生皮膚不良反應(yīng)后應(yīng)進行評估并做好記錄。研究[23-24]顯示接受免疫聯(lián)合治療的患者相關(guān)皮膚不良反應(yīng)發(fā)生更頻繁、更嚴重、更早。因此指南和專家共識建議應(yīng)當加強對免疫聯(lián)合治療患者的監(jiān)測;有研究[25-26]表明ICIs治療重啟之后,irCAEs的再發(fā)生率高達50%,因此建議重啟ICIs時應(yīng)加強觀察。

3.4根據(jù)最佳實踐指南進行irCAEs的診治臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當根據(jù)最佳實踐指南進行irCAEs的診治。大多數(shù)irCAEs通過適當?shù)母深A(yù)使癥狀恢復(fù)至≤1級時,可以考慮再次使用ICIs,因此一般irCAEs不會影響ICIs的繼續(xù)使用。但當發(fā)生4級皮膚毒性時,如SJS/TEN應(yīng)當永久停止使用ICIs。同時各指南均強調(diào)了多學(xué)科會診在irAEs管理中的重要性。然而由于臨床醫(yī)務(wù)人員對于irAEs規(guī)范化管理的意識不夠,經(jīng)驗不足,導(dǎo)致目前的管理現(xiàn)狀不容樂觀,如需要皮膚科等相關(guān)學(xué)科會診時未及時請會診,存在轉(zhuǎn)診指征時未及時轉(zhuǎn)診至ICU進行診治導(dǎo)致病情延誤等。因此臨床醫(yī)務(wù)人員需要打破學(xué)科和專業(yè)的限制,建立以患者為中心的irAEs管理的多學(xué)科團隊,進一步明確工作職責(zé),完善工作流程,對irAEs進行規(guī)范化管理[27]。

綜上所述,本研究采用循證護理的方法就irCAEs管理的最佳證據(jù)進行了總結(jié),可為臨床irCAEs的相關(guān)知識培訓(xùn)、健康教育、患者評估與監(jiān)測以及治療提供參考。建議醫(yī)護人員將該證據(jù)用于臨床實踐,同時考慮臨床實際情況,分析證據(jù)應(yīng)用過程中的促進和阻礙因素,采取切實可行的有效措施,使irCAEs的臨床管理更加規(guī)范。