不同劑量重組人干擾素α-2b治療手足口病患兒的效果對(duì)比

高 翔 馮宏達(dá)

1 黑龍江省佳木斯市衛(wèi)生健康事業(yè)發(fā)展中心健康指導(dǎo)和藥品保障科 154002;2 佳木斯市中心醫(yī)院兒科

手足口病是由腸道病毒特別是以柯薩奇病毒為主感染機(jī)體引起的以發(fā)熱、皮疹、皰疹等為主要癥狀的一種急性傳染病。目前,對(duì)于小兒手足口病的治療主要采取抗病毒治療以及一些輔助治療措施緩解患兒的各項(xiàng)癥狀,雖有一定的效果,但也存在著見效慢、療效不足等問題。重組人干擾素α-2b具有廣譜抗病毒、抑制細(xì)胞增殖以及提高免疫功能等作用,對(duì)于機(jī)體的各種感染性疾病均有著良好的治療效果,在手足口病的治療中有良好效果。臨床關(guān)于重組人干擾素α-2b在手足口病應(yīng)用中的劑量選擇也有多種報(bào)道,尚未形成統(tǒng)一的臨床共識(shí)。為此,本文中結(jié)合我院近期的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),以手足口病患兒為對(duì)象,采用不同劑量重組人干擾素α-2b治療,綜合評(píng)估對(duì)患兒的治療效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年6月—2022年6月本院收治的138例手足口病患兒為對(duì)象,隨機(jī)分為對(duì)照組、低劑量組、高劑量組,每組46例,三組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)診斷確診為手足口病,符合《手足口病診療指南(2018年版)》[1]中診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡為1～6歲患兒;患兒對(duì)利巴韋林、重組人干擾素α-2b等治療藥物無過敏反應(yīng);患兒家屬知情研究主要內(nèi)容并同意參與;研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審查批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他病毒或致病微生物感染的患兒;入組前已經(jīng)接受其他治療藥物干預(yù)的患兒;治療期間病情發(fā)生變化需調(diào)整治療方案的患兒;觀察指標(biāo)數(shù)據(jù)缺失的患兒。

表1 三組患兒一般資料比較

1.2 治療方法 對(duì)照組以利巴韋林注射液(廣州白云山天心制藥,國藥準(zhǔn)字H19993911,規(guī)格:1ml∶0.1g)+250ml 5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注,進(jìn)行抗病毒治療,2次/d,每次劑量為10mg/kg。治療期間做好隔離,防止交叉感染,進(jìn)行皮膚和口腔清理,囑患兒注意休息,飲食清淡,增強(qiáng)營養(yǎng)。低劑量組增加重組人干擾素α-2b注射液(安徽安科生物工程公司,國藥準(zhǔn)字S20000012,規(guī)格:100萬U/支)10萬U/kg+生理鹽水2ml稀釋后加入霧化吸入器中霧化吸入治療,2次/d。高劑量組增加重組人干擾素α-2b注射液20萬U/kg霧化吸入治療,用藥方案同低劑量組。三組患兒均治療7d。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) (1)臨床療效比較:療效標(biāo)準(zhǔn)參照《手足口病診療指南(2018年版)》中標(biāo)準(zhǔn):①顯效:治療后患兒的發(fā)熱、皮疹、皰疹等癥狀基本消退,炎癥因子水平恢復(fù)至正常范圍;②有效:治療后患兒各項(xiàng)癥狀顯著減輕,炎癥因子水平顯著降低;③無效:患兒各項(xiàng)癥狀無改善,炎癥因子水平未顯著降低。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)炎癥因子水平比較:于治療開始前、結(jié)束后采集三組患兒的靜脈血6ml,經(jīng)Avanti JXN-10型低溫高速離心機(jī)(上海貝克曼庫爾特公司)離心分離,離心半徑10cm、轉(zhuǎn)速5 000r/min、離心20min后得到血清樣本,以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)患兒缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)、核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)、趨化因子12(CXCL12)水平,檢測(cè)儀器為HBS-ScanY全波長酶標(biāo)分析儀(南京德鐵實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司),試劑盒由上海齊態(tài)生物科技公司提供。(3)免疫球蛋白水平比較:上述血清學(xué)標(biāo)本以AU2700型全自動(dòng)生化分析儀(日本OLYMPUS設(shè)備公司)檢測(cè)患兒的免疫球蛋白IgA、IgM、IgG水平,檢測(cè)方法為免疫擴(kuò)散法,試劑盒由上海晶抗生物工程公司提供。(4)腦保護(hù)功能指標(biāo)比較:上述血清學(xué)標(biāo)本以放射免疫分析法檢測(cè)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)、微管相關(guān)蛋白2(MAP2)水平,檢測(cè)儀器為RT-50M型自動(dòng)放射免疫分析儀(北京泰坤醫(yī)療設(shè)備有限公司),試劑盒由上海佰利萊生物科技有限公司提供。(5)治療安全性比較:比較三組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床療效比較 高劑量組總有效率為93.48%,高于低劑量組的80.43%及對(duì)照組的73.91% (χ2=6.355,P=0.042<0.05),見表2。

表2 三組臨床療效比較[n(%)]

2.2 三組炎癥因子水平比較 治療后高劑量組炎癥因子HIF-1α、NF-κB、CXCL12水平均低于低劑量組及對(duì)照組(P<0.05),見表3。

表3 三組炎癥因子水平比較

2.3 三組免疫球蛋白水平比較 治療后高劑量組免疫球蛋白IgA、IgM、IgG水平均高于低劑量組及對(duì)照組(P<0.05),見表4。

表4 三組免疫球蛋白水平比較

2.4 三組腦保護(hù)功能比較 治療后高劑量組腦保護(hù)功能指標(biāo)GFAP、NSE、MAP2低于低劑量組及對(duì)照組(P<0.05),見表5。

表5 三組腦保護(hù)功能指標(biāo)比較

2.5 三組治療安全性比較 三組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.449,P=0.799>0.05),見表6。

表6 三組治療安全性比較[n(%)]

3 討論

根據(jù)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示,手足口病是一個(gè)分布廣泛的全球性傳染性疾病,在我國各地均有發(fā)病,且以夏秋兩季節(jié)最為多見。臨床治療以抗病毒治療為主,利巴韋林是手足口病常用的抗病毒治療藥物,但對(duì)于部分手足口病患兒,單純的利巴韋林抗病毒治療存在療效不足、癥狀緩解慢等問題。

干擾素是一種機(jī)體本身分泌存在的具有多重功能的內(nèi)源性活性蛋白類物質(zhì),通過激活靶細(xì)胞內(nèi)的抗病毒蛋白基因,阻斷病毒的復(fù)制過程,從而發(fā)揮廣譜抗病毒作用,并能起到影響細(xì)胞生長以及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等功效,在機(jī)體的抗病毒、抗腫瘤和增強(qiáng)機(jī)體免疫力等方面表現(xiàn)出了良好的治療優(yōu)勢(shì)[2]。本文中患兒通過增加重組人干擾素α-2b治療,并比較不同劑量干擾素對(duì)患兒的治療效果,結(jié)果顯示高劑量組總有效率高于低劑量組且高于對(duì)照組,表明重組人干擾素α-2b對(duì)于小兒手足口病有良好治療效果,且高劑量治療效果更好。這是因?yàn)橹亟M人干擾素α-2b是由假單胞菌經(jīng)過生物發(fā)酵而來的一種低分子糖蛋白類物質(zhì),具有良好的抗病毒和抑制病毒細(xì)胞增殖的作用[3]。采用霧化吸入的方式給藥進(jìn)入機(jī)體后,可通過補(bǔ)充外源性的干擾素,提高患兒體內(nèi)的干擾素水平,誘導(dǎo)機(jī)體合成抗病毒蛋白酶類物質(zhì),影響病毒的組裝和釋放過程,進(jìn)而阻止病毒蛋白質(zhì)合成,達(dá)到抑制病毒核酸的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的抗病毒作用[4]。另外,該藥的應(yīng)用還可通過增強(qiáng)NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的活性,進(jìn)一步增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用、淋巴細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的特異性細(xì)胞毒性以及天然殺傷細(xì)胞的功能等,從而對(duì)手足口病患兒發(fā)揮良好的治療效果,并且重組人干擾素α-2b劑量越大則抗病毒活性越強(qiáng),能夠更為快速和徹底的殺滅腸道病毒[5]。

手足口病的發(fā)病是一個(gè)炎癥反應(yīng)參與的過程,HIF-1α普遍存在于機(jī)體中,正常生理過程中為低表達(dá),但處于炎癥反應(yīng)過程中,炎癥區(qū)域的血管收縮導(dǎo)致相應(yīng)組織的缺氧形成了一個(gè)局部低氧的微環(huán)境,進(jìn)而導(dǎo)致HIF-1α高表達(dá)。NF-κB是B淋巴細(xì)胞輕鏈上的糖蛋白,能夠參與細(xì)胞的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等過程,當(dāng)機(jī)體處于炎癥反應(yīng)過程時(shí)NF-κB呈現(xiàn)高表達(dá)。CXCL12是趨化因子家族中一員,是由多種細(xì)胞分泌的小細(xì)胞因子,具有誘導(dǎo)附近反應(yīng)細(xì)胞定向趨化的能力,在炎性趨化、免疫介導(dǎo)等過程中有重要作用[6]。本文中,治療后高劑量組炎癥因子HIF-1α、NF-κB、CXCL12水平均低于低劑量組及對(duì)照組,表明重組人干擾素α-2b能夠抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)水平,且呈劑量相關(guān)性。而高劑量組IgA、IgM、IgG水平均高于低劑量組及對(duì)照組,表明重組人干擾素α-2b可增強(qiáng)患兒的免疫功能,提高機(jī)體抵抗力,這是因?yàn)橹亟M人干擾素α-2b可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能,增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性和天然殺傷性細(xì)胞的功能[7]。相關(guān)研究表明[8],手足口病發(fā)病期間柯薩奇病毒可通過血腦屏障侵入患兒腦組織,引起腦功能損傷,GFAP是分布在顱腦組織中反映腦損傷的代表性標(biāo)志物,在機(jī)體正常狀態(tài)時(shí)處于較低水平,當(dāng)機(jī)體受到腦損傷時(shí),會(huì)刺激顱腦膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生GFAP透過腦脊液屏障釋放入血。NSE主要存在于機(jī)體的顱內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞中,是重要的腦功能狀態(tài)標(biāo)志物,當(dāng)患者的顱腦出現(xiàn)各種損傷時(shí)會(huì)刺激神經(jīng)細(xì)胞釋放大量的NSE。MAP2是存在于神經(jīng)元細(xì)胞結(jié)構(gòu)上的一種小分子蛋白,是維持神經(jīng)元細(xì)胞微管結(jié)構(gòu)和功能的重要成分,當(dāng)患者腦內(nèi)神經(jīng)元受到損傷后,MAP2會(huì)大量分泌從神經(jīng)元細(xì)胞上脫落釋放入血。本文中高劑量組腦保護(hù)功能指標(biāo)GFAP、NSE、MAP2低于低劑量組及對(duì)照組,表明重組人干擾素α-2b應(yīng)用能夠提高患兒的腦保護(hù)功能,殺滅引起手足口病感染的腸道病毒,減輕患兒的腦損傷,增強(qiáng)對(duì)腦功能的保護(hù)作用。治療安全性評(píng)估中,患兒增加重組人干擾素α-2b霧化吸入治療,未出現(xiàn)新的嚴(yán)重不良反應(yīng),提示安全性良好。

綜上所述,重組人干擾素α-2b霧化吸入治療手足口病患兒的效果顯著,且高劑量(20萬U/kg)比低劑量(10萬U/kg)重組人干擾素α-2b在降低炎癥因子水平、提高機(jī)體免疫功能和改善患兒腦保護(hù)功能方面更具優(yōu)勢(shì),可在臨床上推廣應(yīng)用。