經支氣管鏡肺泡灌洗明確診斷肺隱球菌病1例并文獻復習*

陳 珊 陳 威 葛正行 余 梅 龔香群 李 波

1 貴州中醫藥大學,貴州省貴陽市 550002;2 眉山市中醫院呼吸與危重癥醫學科; 3 貴州中醫藥大學第二附屬醫院呼吸內科

肺隱球菌病(Pulmonary cryptococcosis, PC)為新生型隱球菌感染引起的亞急性或慢性肺臟真菌病。近年來發病率逐年上升,已成為僅次于白色念珠菌、曲霉菌的第三大類肺真菌病,每年約100萬人感染,70萬人死亡[1]。因其臨床癥狀及影像表現缺乏特異性,易誤診為普通肺炎、結核或肺部腫瘤等,常導致患者病情遷延,影響預后。本文報道了我科收治的1例肺隱球菌病患者的診治過程,以期提高對該病的認識。

1 病例資料

患者男,66歲,因“反復咳嗽、咯痰、氣促3+個月,伴左側胸痛10+d”入院。現病史:3+個月前,患者無明顯誘因出現咳嗽,呈陣發性串咳,咯白色泡沫樣痰,量少不易咯出,爬緩坡時胸悶氣促明顯,休息后可稍緩解,無發熱、惡寒、頭暈、頭痛,無心悸、胸痛、水腫,無咯血、潮熱、盜汗等不適,就診于當地醫院,行胸部CT提示“肺氣腫”(患者自述,未見影像及報告),經住院治療(具體不詳)后,患者癥狀稍緩解出院。院外上述癥狀反復,患者未予重視,未進一步診治。10+d前,患者無明顯誘因在上癥基礎上突發左側胸痛,向背部放射,無發熱、惡寒、頭暈、頭痛,無咯血、潮熱、盜汗等不適,就診于“市人民醫院”,經抗感染等治療(具體不詳)后患者胸痛癥狀緩解,自覺咳嗽、咯痰、氣促未明顯改善,于該院復查胸部CT(2021年7月21日):(1)慢支炎肺氣腫改變;(2)左側氣胸較前吸收;(3)左下肺實變、左側胸腔積液較前增加(自閱片詳見圖1、2)。患者為求進一步診治,至我院就診。

圖1 2021年7月21日胸部CT肺窗

圖2 2021年7月21日胸部CT縱隔窗

入院癥見:咳嗽,呈陣發性串咳,咯白色泡沫樣痰,量少不易咯出,爬緩坡時胸悶氣促,休息后緩解不明顯,無發熱、惡寒、頭暈、頭痛,無心悸、胸痛、水腫,無咯血、潮熱、盜汗等不適,病來精神可,飲食睡眠一般,二便調。

既往情況:8+個月前,因“肛周濕疹”于海南某縣人民醫院予“曲安奈德,im,qw”治療3周,停藥后復發,就診于海南省人民醫院,予藥物治療(具體不詳)3個月后緩解。吸煙30+年,平均3包/d,已戒半年余。

入院查體:T 36.4℃,P 73次/min,R 20次/min,BP 106/73mmHg(1mmHg=0.133kPa)。咽部稍充血,胸廓對稱呈桶狀,左側呼吸動度及語顫較右側減弱,左下肺叩診濁音,余肺部叩診呈過清音,雙肺呼吸音稍粗,左下肺可聞及散在濕啰音,雙肺可聞及少量呼氣期哮鳴音;心界不大,律齊,心臟各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。余查體未見明顯異常。

入院輔查:新型冠狀病毒核酸檢測:陰性。血氣分析:Ⅰ型呼吸衰竭。隨機血糖:4.4mmol/L。心電圖:(1)竇性心律(HR 73次/min);(2)PtfV1增大;(3)完全性右束支傳導阻滯;(4)繼發性T波改變。肺功能檢查:FEV1/FVC=66.3%。血常規:淋巴細胞百分比 18.1%,單核細胞絕對值 0.68×109/L。凝血:纖維蛋白原 4.51g/L。生化全套:尿酸467μmol/L、鎂 1.19mmol/L。腫瘤標志物:Ca-125:147U/ml。神經元烯醇化酶:19.29ng/ml。痰涂片查見:革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌、革蘭陰性球菌。痰培養、真菌培養(痰)、結核菌涂片檢查(痰)、結核抗體檢測、肝炎標志物、肺炎衣原體及支原體抗體、二便常規均未見明顯異常。心臟彩超:(1)左房增大;(2)二尖瓣、三尖瓣輕度反流;(3)左室舒張功能減低。胸水B超:左側胸腔少量積液(最深約2.7cm)。

診治過程:入院后診斷為AECOPD,予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(D)聯合阿奇霉素靜滴抗感染,多索茶堿靜滴平喘等治療,效果不佳。請貴州省名中醫葛正行主任醫師查房后指示:根據患者病史:(1)外院抗感染治療5d后,胸水增多,提示一般抗感染治療無效;(2)因“肛周濕疹”,有長期應用糖皮質激素史,可能導致免疫抑制;(3)胸部CT表現為單側胸膜下孤立性塊影并空洞形成,為肺隱球菌病的常見表現。結合以上病史,高度考慮肺隱球菌感染,建議行纖維支氣管鏡檢查,明確病原體,指導抗感染治療。2021年7月27日行纖維支氣管鏡檢查:(1)左肺聲帶結節。(2)左肺下葉背段、后段黏膜炭末樣色素沉著。(3)依據胸CT于左肺下葉背段、后段行毛刷涂片、肺泡灌洗,送檢涂片、培養、NGS。毛刷涂片及肺泡灌洗液細菌培養均未見異常。2021年7月29日外送NGS結果回示:檢出微生物片段有:緩癥鏈球菌、肺炎鏈球菌、斑替枝孢瓶霉菌、黑曲霉菌、新生隱球菌(詳見表1、2)。因患者已予抗細菌治療,癥狀未緩解,故暫不考慮細菌感染,斑替枝孢瓶霉菌主要侵犯中樞神經系統,故暫排除;新生隱球菌濃度高于黑曲霉菌,結合患者病史、癥狀、體征及影像結果,明確診斷為新型隱球菌感染。2021年7月30日停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(D)及阿奇霉素,予氟康唑靜滴抗真菌治療。2021年8月5日復查胸水B超:左側胸腔極少量積液(最深約0.8cm)。2021年8月9日復查胸部CT:(1)慢支炎、肺氣腫并雙肺間質性改變;(2)左肺上葉纖維化病灶,左肺多發小結節,纖維結節可能,建議定期復查;(3)雙側胸膜增厚粘連;(4)縱隔多發小淋巴結;(5)胸椎退行性改變(詳見圖3、4)。患者咳嗽、咯痰、氣促基本緩解,胸部CT明顯改善出院,囑院外繼續口服伊曲康唑序貫治療。

表1 NGS結果回示檢出微生物片段

表2 NGS結果回示檢出微生物片段

圖3 2021年8月9日胸部CT肺窗

圖4 2021年8月9日胸部CT縱隔窗

2 討論

隱球菌屬廣泛存在于自然界,尤其在禽類糞便中多見,通過呼吸道進入人體而致病,引起人類感染的主要為新型隱球菌和格特隱球菌[2]。既往認為,PC常見于免疫功能低下的患者,但近年來在免疫功能正常人群PC的發病率逐漸增加。一項回顧性研究顯示,新診斷PC患者中60%為免疫功能正常的患者[3]。國外研究發現,大多數PC患者(>50%)沒有感染危險因素及影響免疫功能的潛在疾病[4]。

隱球菌以氣溶膠形式進入人體后,早期即可形成大量的菌落聚集成團,周圍包繞膠樣莢膜,使菌體與組織間無直接接觸,故組織炎癥反應輕;少數失去莢膜的菌體周圍,則可出現明顯的炎癥細胞浸潤。數月后逐漸形成肉芽腫,個別可有小型的壞死灶及空洞形成。而在免疫功能低下的患者中,不易形成肉芽腫,表現為間質感染和廣泛肺侵犯[5]。基本病理變化的差異,使本病臨床表現輕重不一,缺乏特異性,可表現為無癥狀的肺部結節影,僅在胸部影像學檢查時偶然發現;慢性者大多數表現為咳嗽、咯痰、發熱、氣促、胸痛等,偶見氣胸;急性重癥者伴有明顯的低氧血癥,易發展為呼吸衰竭和ARDS,多見于免疫抑制患者[6]。PC的影像學表現同樣具有多型性和多變性,主要表現為結節腫塊型、實變型、混合病變型,病灶以中下肺野相對多見,常位于肺野外帶[7]。當病原體侵入機體后,免疫正常患者巨噬細胞可吞噬隱球菌,并與纖維細胞、淋巴細胞等形成炎性肉芽腫和纖維組織,使PC范圍局限,故CT表現為單發或多發的結節;而免疫抑制的患者由于吞噬、殺滅功能減弱,真菌擴散引起廣泛炎癥反應,故CT表現為多發片狀滲出或實變影[8]。車思雨等[9]報道經 CT 增強后延遲強化可能是PC感染病灶的一個增強特征,所以血管造影征對于診斷可能有一定的提示意義。

由于PC臨床表現、X線及CT檢查均無特異性,常被誤診為肺癌、結核或其他肉芽腫病[10]。具體到本例患者,其胸部CT以單發結節為主要表現,伴有空洞、壞死及胸腔積液,極易誤診為肺惡性腫瘤,故臨床過程中診斷PC的關鍵是臨床醫師要提高對本病的警惕性。目前PC確診的金標準仍是通過血液、痰液、穿刺活檢標本等行隱球菌直接鏡檢或培養陽性。但本病例經痰涂片、痰培養、真菌培養等均未取得隱球菌感染證據,故在實際臨床中,醫師需結合患者病史、癥狀、胸部影像學及隱球菌莢膜抗原陽性等證據做出臨床診斷,并在后續醫療過程中不斷印證。近年來隨著NGS的快速普及,臨床醫師診斷感染性疾病,尤其是診斷PC有了更快捷有效的方法。根據本例患者抗感染治療病史、糖皮質激素使用史及胸部影像學的孤立結節影高度考慮PC,結合支氣管肺泡灌洗液NGS檢測為疾病確診提供了客觀依據。

PC的治療主要包括原發病的治療、抗真菌藥物治療、手術治療、免疫治療和對癥治療,取決于宿主免疫狀態及疾病的嚴重程度。對于免疫功能正常的輕中癥患者,建議氟康唑治療6～12個月,若氟康唑無法獲得或存在禁忌證,可予伊曲康唑、伏立康唑替代;而彌漫性肺浸潤改變患者的治療應與隱球菌性腦膜炎的方案相同,即首選兩性霉素聯合氟胞嘧啶誘導后以氟康唑鞏固和維持的治療方案。所有患者的抗真菌治療均應足療程。存在以下情況的PC患者可采取手術治療:(1)肺部病灶局限,經內科抗真菌治療后無明顯縮小甚至進行性增大者;(2)藥物不能控制癥狀者;(3)肺部腫塊影性質不明者。術后應予至少2個月的抗真菌治療,以免全身擴散[11]。對于復發感染的患者,抗真菌治療的同時,建議予干擾素進行免疫調節治療,李建華等[12]的研究已證實其有效性,且與抗真菌藥物具有協同作用。