利那洛肽對急性胰腺炎腸道功能恢復(fù)作用的分析*

韓小勇 陳 勇 李書進(jìn) 龔 江

重慶三峽醫(yī)藥高等專科學(xué)校附屬人民醫(yī)院 1 消化內(nèi)科 2 檢驗科,重慶市 404000

急性胰腺炎是臨床常見高危急腹癥,其機制尚未完全明確,主要與胰酶自身消化、炎癥介質(zhì)、微循環(huán)障礙、腸黏膜屏障功能障礙和腸道細(xì)菌移位學(xué)說等因素有關(guān)。胰腺的損傷與腸道之間存在著密切的聯(lián)系[1],腸道由于靠近胰腺,容易受到胰腺炎癥的影響,患者腸道通透性增加,腸黏膜屏障功能障礙,腸黏膜屏障的損傷在急性胰腺炎疾病的發(fā)展過程中有著特殊的地位,Schietroma M等[2]認(rèn)為它不僅最先發(fā)生,而且最后恢復(fù),是其他器官功能障礙或衰竭的始動因素。因此,保護(hù)腸道黏膜屏障、改善通透性、防止菌群移位可有效阻止病情進(jìn)展、改善預(yù)后。本文選取我院收治的輕型急性胰腺炎(Mild acute pancreatitis,MAP)患者80例作為觀察對象,探討利那洛肽在患者腸道功能恢復(fù)中的作用,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年11月—2023年 2月我院收治的MAP患者80例,按照隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組,各40例。對照組:男27例,女13例;年齡21～86歲,平均年齡(46.84±10.81)歲;病程2～36h,平均病程(12.75±3.18)h。治療組:男25例,女15例;年齡18～82歲,平均年齡(44.79±11.62)歲;病程3～41h,平均病程(13.56±4.27)h。本研究已取得醫(yī)院倫理委員會同意。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn):按照中華醫(yī)學(xué)會制定的MAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]:典型臨床表現(xiàn)、血液生化改變、影像學(xué)改變,有三項中的兩項符合急性胰腺炎的診斷,并且APACHEⅡ≤8分。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)評估為急性輕型胰腺炎;(2)發(fā)病時間≤48h;(3)簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)重癥急性胰腺炎;(2)已知或疑似有機械性腸梗阻;(3)6歲以下兒童、妊娠及哺乳期婦女;(4)嚴(yán)重心肺腎功能不全、消化道出血、肝硬化、消化道腫瘤;(5)藥物成分過敏者。

1.3 治療方法 入院后患者給予暫禁食、吸氧、胃腸減壓、維持水電解質(zhì)平衡、奧美拉唑40mg/次,2次/d、生長抑素250μg/h、加貝酯3mg/d、膽源性胰腺炎應(yīng)用舒普深3g/次,2次/d等常規(guī)處理。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,給予利那洛肽(阿斯利康制藥有限公司,批號1045979,規(guī)格290μg×7粒)290μg,1次/d,療程1周。

1.4 觀察指標(biāo) (1)觀察兩組臨床癥狀如腹痛、腹脹緩解時間和腸道功能恢復(fù)時間(出現(xiàn)肛門排氣或者腸鳴音≥3次/min)、住院時間;(2)實驗室指標(biāo)如C反應(yīng)蛋白(CRP)、D-乳酸、二胺氧化酶(DAO)水平變化。CRP檢測:采用免疫分析儀(中翰盛泰醫(yī)療器械有限公司,Jet-iStar 3000)免疫熒光比定量法檢測CRP。D-乳酸:試劑采自南京建成生物有限公司,H263-1-2;采用酶標(biāo)儀(上海科學(xué)實驗系統(tǒng)有限公司,ST-960)ELSIA法測定D-乳酸水平。DAO檢測:試劑采自南京建成生物有限公司,A088-2-1;采用全自動生化分析儀(貝克曼庫爾特株式會社,AU680)生化比濁法測定DAO水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組CRP比較 治療72h后兩組CRP較入院時稍增高,治療7d后明顯下降,但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組CRP比較

2.2 兩組D-乳酸、DAO比較 治療前兩組D-乳酸、DAO比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療72h后兩組較治療前無明顯變化,兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療7d后D-乳酸、DAO明顯下降,與治療前比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),且治療組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后D-乳酸、DAO比較

2.3 兩組臨床癥狀比較 兩組腹痛、腹脹癥狀緩解時間及住院時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療組腸鳴音恢復(fù)時間短于對照組,兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組臨床癥狀改善時間比較

3 討論

近年來人們對腸道復(fù)雜的生理功能有了新的認(rèn)識,注意到腸道除了可以消化食物和吸收營養(yǎng),還具有完善的功能隔離帶,稱為腸黏膜屏障。它是機體屏障系統(tǒng)的重要組成部分,具有高效選擇性功能,可以有效地阻止腸腔內(nèi)致病性抗原(細(xì)菌、有毒物質(zhì)、食物抗原物質(zhì)、致癌物質(zhì)等)侵入腸道以外的組織、器官,保持機體內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定,維持正常生命活動。當(dāng)患者腸屏障功能障礙時,會引起腸道菌群失調(diào),直接導(dǎo)致細(xì)菌和(或)內(nèi)毒素移位,進(jìn)入體循環(huán)引起腸源性內(nèi)毒血癥。利那洛肽是第一個鳥苷酸環(huán)化酶-C(GC-C)受體激動劑,是一種由14個氨基酸組成的多肽,于2012年8月在美國上市,2019在中國獲批治療便秘型腸易激綜合征。它通過與腸道上皮細(xì)胞的受體結(jié)合,發(fā)揮其藥理作用。主要具有以下藥理學(xué)特征:(1)利那洛肽主要作用于腸道,對其他組織和器官的作用較弱。(2)在口服后可在胃腸道中迅速被吸收,且藥物濃度在腸道內(nèi)較高。(3)利那洛肽的作用時間較短,一般在24h內(nèi)從體內(nèi)排泄。在藥性方面,利那洛肽具有促進(jìn)腸道蠕動的作用,可以增加腸道的蠕動頻率和強度,促進(jìn)食物在腸道中的傳輸速度。還可增加腸道分泌液的分泌,包括鹽和水,從而增加腸道內(nèi)容物的體積[4]。利那洛肽主要通過結(jié)合到腸道上皮細(xì)胞表面的鳥苷酸環(huán)化酶-G蛋白偶聯(lián)受體,激活該受體,并通過細(xì)胞內(nèi)的環(huán)狀鳥苷酸(cGMP)信號通路產(chǎn)生藥理效應(yīng)。cGMP的增加可以活化腸道上皮細(xì)胞中的氯離子通道-2(ClC-2),導(dǎo)致氯離子外流和水分進(jìn)入腸腔,增加腸腔內(nèi)液體的體積[5]。利那洛肽還能抑制副交感神經(jīng)末梢的纖維連接蛋白釋放,從而減少副交感神經(jīng)的抑制作用,促進(jìn)腸道蠕動?？傊?利那洛肽通過與腸道上皮細(xì)胞的受體結(jié)合,激活cGMP信號通路,促進(jìn)腸道道蠕動、增加腸道分泌液和抑制纖維連接蛋白的釋放,以改善便秘和腸易激綜合征伴便秘型患者的癥狀。這些藥理特性使得利那洛肽成為治療相關(guān)疾病的一種有效藥物選項。本文結(jié)果顯示,治療組患者腸鳴音恢復(fù)時間顯著短于對照組(P<0.05),治療7d后兩組的D-乳酸、DAO較治療前均明顯下降,且治療組低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。說明利那洛肽通過促進(jìn)腸液分泌,增加糞便含水量從而促進(jìn)腸蠕動,增加排便頻率和降低痛覺神經(jīng)敏感性的機理,有效改善腸道功能和腹部癥狀,這與相關(guān)研究結(jié)論一致[6]。此外,本文發(fā)現(xiàn)兩組患者治療7d后CRP均明顯下降(P<0.05),但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),且在治療72h后較治療前有所上升,考慮與炎癥反應(yīng)的時相有關(guān)。本文中,治療組的腹痛、腹脹等臨床癥狀緩解時間和住院時間短于對照組,但差異無顯著意義(P>0.05),可能與口服藥物導(dǎo)致腸道刺激、伴發(fā)病、手術(shù)、依從性等多種因素影響出院時間相關(guān)。利那洛肽能夠結(jié)合腸上皮細(xì)胞表面的GC-C受體,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外環(huán)磷酸鳥苷水平升高。細(xì)胞內(nèi)cGMP水平上升激活cGMP依賴的蛋白激酶Ⅱ,導(dǎo)致囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)因子磷酸化,氯離子通道開放,繼而氯離子和碳酸氫根分泌進(jìn)入腸腔,促進(jìn)水向腸腔分泌,加速腸道轉(zhuǎn)運,同時可通過影響蛋白激酶Ⅱ的活性,進(jìn)一步調(diào)節(jié)緊密連接蛋白(TJP)的表達(dá)來影響腸屏障完整性[7]。細(xì)胞外cGMP升高可以降低痛覺傳入神經(jīng)末梢的敏感性,改善內(nèi)臟高敏感,進(jìn)而緩解腹痛[8]。有動物實驗表明激活GC-C可以負(fù)性調(diào)控炎癥反應(yīng),可能會直接對炎癥反應(yīng)產(chǎn)生影響,也可能與腸道屏障功能的恢復(fù)有關(guān)[9]。筆者認(rèn)為利那洛肽雖不能從急性胰腺炎的發(fā)病機制上減輕全身炎癥反應(yīng),但可以通過控制腸道炎癥反應(yīng)、維持腸道黏膜屏障完整性、緩解腹痛、防止菌群移位等方面有效阻止病情進(jìn)展、改善預(yù)后。

綜上所述,利那洛肽能有效改善MAP腹痛、腹脹癥狀,縮短禁食時間,具有一定的臨床推廣價值。但所選病例全部為MAP,早期(24h)進(jìn)食已逐漸被接受,重癥急性胰腺炎進(jìn)食時機的選擇是臨床難點[10],何時、何量以及怎么使用利那洛肽有待進(jìn)一步研究。