通天口服液治療腦梗死有效性及安全性的meta分析

史 敏 劉珊余 李釗穎

成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川成都 610075

腦梗死是全球最普遍的腦血管病之一。其主要是由于供應(yīng)大腦的血管動脈粥樣硬化和血栓形成，引起血管狹窄和阻塞而導(dǎo)致。局部腦組織的血液供應(yīng)障礙繼發(fā)氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥，都會導(dǎo)致神經(jīng)功能受損和腦組織缺血性壞死[1]。中醫(yī)認(rèn)為腦梗死屬于“中風(fēng)”范疇。在中風(fēng)病的證候?qū)W研究中，研究者提煉并總結(jié)出風(fēng)、火、痰、虛、瘀五大證候要素，來概括中風(fēng)病的證候特點[2]。通天口服液以川芎茶調(diào)散為主方，共11味藥組成。縱觀全方，分經(jīng)論治，升中有降，散中寓清，具有疏風(fēng)止痛、活血化瘀而不溫燥的特點[3]。目前，已有通天口服液治療腦梗死的相關(guān)報道，但仍缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究在循證原理的指導(dǎo)下，對通天口服液治療腦梗死的相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)評價和meta分析，以探討通天口服液在腦梗死治療中的潛在效果。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

以“通天口服液”“腦梗死”“缺血性腦卒中”等為中文檢索詞，全面檢索萬方、維普和中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，檢索時間從建庫至2023年4月。此外，從選定的文章和綜述中手動檢索所有可能相關(guān)的文獻(xiàn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①腦梗死患者需經(jīng)過公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)、影像學(xué)明確診斷。②所有納入研究均是隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT），盲法或分配隱藏不是必要的條件。③試驗組予以常規(guī)西藥治療聯(lián)用通天口服液，對照組予以常規(guī)西藥治療。兩組常規(guī)治療措施一致。④不限制患者年齡、性別、種族等其他基本情況。⑤以臨床總有效率和/或美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）[4]評分作為結(jié)局指標(biāo)。主要結(jié)局指標(biāo)為通天口服液治療腦梗死的總有效率，參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]。痊愈為失語、肢體功能障礙等癥狀消失，NIHSS評分減少≥90%；顯效為臨床癥狀體征基本消失，45%≤NIHSS評分減少＜90%；有效為癥狀體征與治療前比較有明顯改善，18%≤NIHSS評分減少＜45%；無效為癥狀體征與治療前比較改善不明顯，NIHSS評分減少＜18%。次要結(jié)局指標(biāo)為治療后NIHSS總分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文章多次發(fā)表，僅納入報告數(shù)據(jù)最完整、最新公開發(fā)表的研究結(jié)果；②樣本量＜50例；③無法獲取全文；④數(shù)據(jù)不完整無法進(jìn)行匯總分析。

1.3 數(shù)據(jù)提取及偏倚風(fēng)險評價

由2名研究者分別提取資料及評估偏倚風(fēng)險，然后進(jìn)行交叉核對。有爭議的內(nèi)容討論解決或交由第3名研究者協(xié)助裁定。數(shù)據(jù)提取的內(nèi)容包括題目、作者姓名、發(fā)表年度、患者基線特征、干預(yù)特征、結(jié)局指標(biāo)等。在評估偏倚風(fēng)險時，使用Cochrane手冊[6]中RCT偏倚風(fēng)險評估工具。從隨機(jī)的方法、分配隱藏、盲法實施、數(shù)據(jù)完整性、報告偏倚等方面進(jìn)行評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

用RevMan 5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用Q及I2統(tǒng)計量評估是否存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。P＞ 0.10且I2＜50%視為異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；否則將視為存在較大異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并盡可能找出異質(zhì)性來源，必要時開展亞組分析。分類變量用比值比（odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，連續(xù)型變量用均方差（mean difference，MD）和95%CI表示。采用漏斗圖用于評估發(fā)表偏倚。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢索相關(guān)文獻(xiàn)83篇。通過剔除重復(fù)、無關(guān)文獻(xiàn)、回顧性研究、綜述等文獻(xiàn)，最終共有9篇RCT[7-15]被納入meta分析，共計1148例患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征

6項研究[9-14]報道了臨床療效，6項[7-9，13-15]觀察了治療前后NIHSS評分的變化，4項研究[7，12-14]報道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況。見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險

偏倚風(fēng)險評估顯示，高質(zhì)量文獻(xiàn)較少，1項研究[11]為高偏倚風(fēng)險。5項研究[7-8，10，12，14]未報告隨機(jī)化的具體方法，7項研究[7-10，12-14]未提及分配隱藏。見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險總結(jié)

2.4 meta分析

2.4.1 臨床有效率 共6項RCT[9-14]評估并報告治療后神經(jīng)功能改善的總有效率。納入研究之間無顯著異質(zhì)性（P=0.17，I2=35%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。meta分析結(jié)果顯示，通天口服液治療腦梗死的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=2.18，95%CI：1.53～3.12，P＜ 0.0001）。見圖3。

圖3 通天口服液組治療腦梗死有效率的森林圖

2.4.2 治療后NIHSS評分 共6項RCT[7-9，13-15]評估并報告治療后NIHSS總分。各研究間存在顯著統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜ 0.000 01，I2=88%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，并進(jìn)行亞組分析。meta分析結(jié)果顯示，通天口服液治療急性腦梗死NIHSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-1.63，95%CI：-2.20～-1.07，P＜ 0.000 01）。僅有1項研究[9]納入腦梗死恢復(fù)期患者，因此無法得出通天口服液有效治療腦梗死恢復(fù)期的可靠結(jié)論。見圖4。

圖4 治療后NIHSS評分的森林圖

2.5 安全性分析

3項研究[7，13-14]報道了不良事件并詳述不良事件的類型。1項研究[12]報道了少數(shù)病例出現(xiàn)安全性監(jiān)測結(jié)果異常。在通天口服液治療腦梗死后發(fā)生的所有不良事件中，常見惡心（3例）和皮疹（3例）。3項研究[7，13-14]中試驗組不良事件發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。4項研究[7，12-14]均不能表明不良反應(yīng)來源于通天口服液，有待于更多的臨床研究進(jìn)一步探討。

2.6 納入研究的發(fā)表偏倚

有效率漏斗圖（圖5）較對稱，納入研究發(fā)表偏倚小。NIHSS評分漏斗圖（圖6）不對稱，存在發(fā)表偏倚的可能。

圖5 有效率漏斗圖

圖6 NIHSS評分漏斗圖

3 討論

本研究對通天口服液治療腦梗死的有效性與安全性進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示通天口服液治療腦梗死的效果顯著，這與所有原始研究的結(jié)果一致[7-15]。然而，納入研究的人群特征并不完全一致，如蘇曉翼等[15]的研究僅納入大動脈粥樣硬化性腦梗死。因此，未來還需在更廣泛的腦梗死人群中進(jìn)行研究，以提供高級別的循證證據(jù)。少數(shù)研究[8-9，13]發(fā)現(xiàn)通天口服液能夠降低血液流變學(xué)各項指標(biāo)，在動物實驗中也觀察到了類似的結(jié)果[16]。以上研究提示通天口服液能夠降低血液黏度，這可能是通天口服液發(fā)揮活血化瘀作用的重要靶點。通天口服液治療腦梗死具有良好的安全性。研究報道[7，13-14]的不良反應(yīng)極少且臨床表現(xiàn)輕微，沒有確切的證據(jù)表明惡心、皮疹等不良反應(yīng)與通天口服液有關(guān)。

本研究存在以下局限性：①納入的文獻(xiàn)較少，偏倚風(fēng)險評估顯示高質(zhì)量文獻(xiàn)較少。這些因素在一定程度上會影響結(jié)果的外推性，僅能得到較低的證據(jù)強(qiáng)度推薦通天口服液應(yīng)用于腦梗死的輔助治療。②在納入的研究中，通天口服液的服用劑量和療程不一，因此本研究未能提供更精準(zhǔn)的臨床用藥依據(jù)。未來的研究應(yīng)嚴(yán)格規(guī)范臨床試驗的設(shè)計，盡可能地使用盲法。此外，通天口服液的量效關(guān)系研究也是值得關(guān)注的。