天癸蓯盈顆粒制劑工藝研究

張 哲 王珊珊 張 敏 胡開永 劉 軍 李艷英 黃能聽▲ 夏忠庭▲

1.盈科瑞 （天津）創新醫藥研究有限公司，天津 300382；2.上海鼎輝醫藥有限公司，上海 201400；3.北京盈科瑞創新醫藥股份有限公司，北京 102200

天癸蓯盈顆粒處方為臨床經驗方，由肉蓯蓉、女貞子、百合、劉寄奴等組成。其具有益腎補陰、清心開郁的功效，方中肉蓯蓉為滋腎補精血之要藥[1]，陰氣滋長，則五臟之勞熱自退；女貞子、百合等合用，補益肝腎[2]，導泄郁熱[3]，清心除煩[4]；劉寄奴其性善走，專入血分，通可破血，散則開郁[5]。諸藥合用共奏補肝腎，理氣血，調陰陽之功。天癸蓯盈顆粒對陰虛內熱為主所致的絕經前后諸證效果顯著，多用于女性更年期綜合征[6-7]。

中藥湯劑作為中藥傳統劑型之一，需要長時間的煎煮，存在保存不方便、攜帶麻煩等不足，與現階段人們需求不符，導致許多患者在使用中藥湯劑治療時依從性較低[8-9]。顆粒劑成型工藝簡單，攜帶和服用均比較方便，且與臨床應用的湯劑比較接近[10]。同時，彌補了湯劑煎煮方法不正確或不能準確掌握煎煮時間而導致藥物療效下降的不足，因此將該產品制成顆粒劑，可以最大限度地保證藥品療效。本研究主要通過制劑處方和制劑成型工藝研究，優選確定最佳制劑工藝，并對確定的制劑工藝進行中試放大研究，進一步考察制劑工藝可行性。

1 材料

1.1 材料及儀器

天癸蓯盈顆粒干膏粉（批號：G-200304-01、G-201101、G-201102、G-201103），盈科瑞（天津）創新醫藥研究有限公司制備；干法制粒機（浙江明天機械有限公司）；電子天平（上海津平科學儀器有限公司）；鼓風干燥箱（上海鋼化防爆設備有限公司）。

1.2 輔料

糊精（批號：20190227，遼寧東源藥業有限公司），阿司帕坦（批號：103420181206，湖南爾康制藥股份有限公司）。

2 方法與結果

2.1 制粒方式選擇

顆粒劑常用的制粒方式有濕法制粒和干法制粒，濕法制粒是物料與適宜輔料混合后加入粘合劑制軟材，經過制粒機制粒后干燥；干法制粒采用螺桿進料機將干粉狀物料經壓輪擠壓成薄片，然后再粉碎成適當大小的干顆粒的制粒方法。以制粒情況及成型率為指標，比較兩種制粒方式，選擇最優制粒方式。

2.1.1 濕法制粒 采用糊精為填充劑，按照干膏粉∶糊精=3∶1、干膏粉∶糊精=2∶1、干膏粉∶糊精=1∶1比例稱取物料，混合均勻，進行濕法制粒，潤濕劑為90%乙醇，14目制粒，濕顆粒60℃干燥，取干燥后的顆粒，過14目和80目篩，以過14目篩未過80目篩的顆粒作為合格顆粒，計算成型率，見表1。

表1 濕法制粒試驗結果

以糊精為填充劑，90%乙醇作為潤濕劑，考察干膏粉與糊精不同比例，制粒情況。實驗結果表明，制得軟材黏度較大，粘篩，顆粒成型性差。

2.1.2 干法制粒 采用糊精，按照干膏粉∶輔料=4∶1、干膏粉∶輔料=2∶1、干膏粉∶輔料=1∶1比例稱取物料，混合均勻，進行干法制粒，制得顆粒過14目和80目篩，以過14目篩未過80目篩的顆粒作為合格顆粒，計算成型率。見表2。

表2 干法制粒試驗結果

以糊精為填充劑，干法制粒，根據制粒過程的現象來看，物料壓制成條性較好且不粘輪，破碎后顆粒硬度適中，顏色均勻。由于使用的干法制粒設備偏大，物料較少則成品收率稍低，物料較多則成品率會提升。

2.1.3 制粒方式確定 由于物料的可壓性較好，適合采用干法制粒，并且干法制粒后的顆粒不用再次干燥，制粒過程中也不用潤濕劑，制備工藝簡單等，故根據上述濕法制粒和干法制粒試驗研究情況以及相關分析結果，優選干法制粒方式。

2.2 制劑成型研究

2.2.1 填充劑篩選研究 根據日處方生藥量和出膏率情況，開展制劑成型研究。根據不同輔料對干法制粒成型性影響不同，分別考察采用糊精、麥芽糊精、可溶性淀粉作為填充劑，進行干法制粒，根據各種輔料對該產品制劑成型影響情況，篩選最佳填充劑。

按照設計的規格，稱取干膏粉，分別按比例加入糊精、麥芽糊精、可溶性淀粉，混合均勻，干法制粒。以制粒的情況、制得顆粒情況、成品成型率為考察指標，評價對制劑成型影響，見表3。

表3 填充劑種類考察結果表

根據制粒情況分析，糊精、麥芽糊精、可溶性淀粉均成條較好且不粘輪；從成型率分析，三種輔料顆粒成型率無明顯差異；從顆粒情況分析，糊精、麥芽糊精制得顆粒顏色均勻、硬度適中、不掉粉，而可溶性淀粉制得顆粒有輕微掉粉現象。因此，糊精、麥芽糊精優于可溶性淀粉，糊精具有價格低廉、易溶于水、成型性好等特點，考慮到工業大生產成本問題，選用糊精作為填充劑。

2.2.2 載藥量考察 載藥量是指藥物制劑中單位質量的藥物含量，制劑研究中常表示膏粉占成品百分比。載藥量的大小可能直接影響到制劑成型和制劑成品的穩定性，該處方由多種藥味組成，不同批次藥材的出膏率有一定的差異，出膏率的差異可能對制劑成型和產品的穩定性產生影響，故需要對載藥量進行考察，篩選確定最合適的載藥量，制成合適規格的顆粒成品。

分別設計80%、65%、50%的載藥量進行考察。按比例加入糊精，混合均勻，干法制粒，以制粒情況、制得顆粒情況、成品成型率為考察指標，評價對制劑成型影響，篩選輔料的用量，確定制劑規格，見表4。

表4 載藥量考察結果表

根據制粒情況可知，載藥量為80%、65%、50%時，成條性均較好且不粘輪，制得顆粒顏色均勻，硬度適中，成型率無明顯差異。載藥量太高，輔料用量相對較少，長期放置顆粒易出現板結等現象，影響產品質量；載藥量低輔料用量相對較多，顆粒狀態不易發生改變，但中成藥制劑處方中，在保證成品質量的情況下，盡可能減少輔料用量。因此，綜合考慮，載藥量為65%時，制劑成型最好，輔料用量適中，并通過成品穩定性考察研究，載藥量為65%時，成品穩定性較好，故確定以載藥量65%來設計制劑規格。

2.2.3 矯味劑用量考察 本產品為中藥復方制劑，口感稍差，需加入矯味劑改善口感，提高患者依從性。阿司帕坦為中藥復方常用矯味劑，使用較為廣泛，可以作為該產品的矯味劑。按照確定的處方比例，稱取干膏粉和糊精，分別加入處方不同比例（0.1%、0.2%、0.3%）的阿司帕坦，混合均勻，干法制粒。以口感為評價指標，篩選阿司帕坦用量。見表5。

表5 矯味劑用量考察

實驗結果表明，加入0.1%阿司帕坦時口感較好，甜度適中，可掩蓋藥物的苦味，故選擇加入0.1%阿司帕坦進行矯味。

2.2.4 制劑成型工藝驗證 按照前述研究初步確定的制劑處方和工藝，稱取干膏粉和輔料各3份，分別進行干法制粒，驗證制劑成型工藝可行性。見表6。

表6 制劑成型工藝驗證

通過三批制劑工藝驗證研究可知，該產品物料可壓性、成條性均較好，不粘輪；三批驗證試驗物料用量相對較多，制粒后細粉較少，制劑成型率較高，制得顆粒硬度適中，故前述研究確定的該產品干法制粒成型工藝可行。

2.3 顆粒流動性考察

為便于顆粒包裝，取“制劑成型工藝驗證”項下1份顆粒樣品適量，以休止角為評價指標，考察顆粒流動性。具體試驗方法和結果如下。

休止角的測定：采用固定圓錐底法。底盤為直徑7 cm的培養皿，將兩只玻璃漏斗上下交錯重疊，固定在鐵架臺上，下漏斗出口與底盤距離為3.5～6.0 cm，分別取顆粒若干，從上部漏斗慢慢加入，使顆粒經過兩只漏斗的緩沖逐漸堆積在底盤上，形成錐體，直至得到最高的錐體為止。測定錐體的高（H），每種樣品各測定三次，取平均值，按下式計算休止角：α=arctg（H/R），其中α為休止角，R為底盤半徑。見表7。

表7 顆粒流動性測定結果表

實驗結果表明，休止角均小于40°，制成的顆粒流動性較好，能滿足顆粒生產充填對流動性的要求。

2.4 顆粒臨界相對濕度考察

為了解產品的引濕性，以便控制生產環境濕度，保證產品質量，需考察顆粒引濕性。稱取一定量的顆粒，分別置于不同濕度環境中，放置一定時間后稱重，計算吸濕率并繪制吸濕曲線，得到臨界相對濕度。根據臨界相對濕度數據，控制產品生產環境濕度，以減少環境濕度對制粒生產過程以及顆粒成品質量的影響。

稱取顆粒適量，置已恒重的扁形稱量瓶中，精密稱定，打開瓶蓋，置于下表所列的不同相對濕度的7種不同鹽的過飽和溶液的干燥器中，于25℃恒溫放置72 h后，稱重，計算吸濕百分率，見表8。

表8 不同過飽和鹽溶液在25℃時的相對濕度

以表中的吸濕百分率為縱坐標，相對濕度為橫坐標作曲線圖，在吸濕曲線的拐點處（吸濕率變化較大）做兩條切線，切線的交點所對應的橫坐標數值即為臨界相對濕度，見圖1。

圖1 臨界相對濕度圖

由圖1可知，顆粒的臨界相對濕度約為60%，因此在顆粒制備、分裝和包裝時，應將環境的相對濕度控制在60%以下,以減少水分對藥物的影響。

2.5 中試放大驗證

按照確定制劑處方和工藝，采用不同批次干膏粉，進行中試放大研究，進一步驗證制劑工藝的可行性，見表9。

表9 3批工藝驗證結果

由上述工藝驗證數據可知，3批中試放大生產，顆粒收率均較高，達到90%以上，且平行性較好，說明制劑成型工藝穩定，成型性較好；三批成品收率均達到90%以上，且基本無差異，顆粒流動性較好，包裝沒有問題。3批中試放大研究制得的顆粒成型較好，口感較佳，質量穩定，進一步驗證小試研究確定的制劑處方可行，成型工藝穩定性較好，適合產業化生產。

3 討論

干法制粒技術是近年來研究較多的中藥綠色制粒新工藝，廣泛應用于固體制劑生產過程[11-13]。中藥干法制粒技術具有操作簡便、輔料用量少、機械化程度高等優點。由于制粒過程不需要添加潤濕劑，也不需要干燥，故中藥干法制粒技術特別適用于遇水不穩定的藥物和熱不穩定的藥物[14-15]。此外，干法制粒在節能降耗方面與濕法制粒相比，顯示出很多優勢，具有明顯降低能耗的特點，可大大減少生產過程所需的空間以及人力、物力和運行成本，能獲得較好的經濟效益[16-17]。

本研究中采用濕法制粒，使用高濃度的乙醇作為潤濕劑，考察干膏粉與輔料不同比例制粒情況，制得軟材黏度較大，過篩時出現粘篩的情況，制粒困難，顆粒成型率低，而干法制粒成條性較好，不粘輪，制備顆粒硬度適中，因此選擇干法制粒方式。通過制劑處方和制劑成型工藝研究，篩選出最佳輔料種類和用量，確定了較為合適的制劑規格。采用確定的制劑處方和制劑成型工藝，進行了三批中試放大驗證研究，制得顆粒成型性較好且硬度適中，工藝穩定可控，適合產業化生產。