免疫檢查點抑制劑治療惡性腫瘤的群體藥代動力學研究進展

高佩玉 喜 鵬 董治銀 宋 霞

1.甘肅省定西市第二人民醫院藥劑科，甘肅定西 743000；2.蘭州大學第二醫院藥劑科，甘肅蘭州 730030

免疫檢查點（immune checkpoint，IC）是表達于T細胞或其他免疫細胞上的抑制性受體，可防止由于T細胞過度活化而引起的自身免疫性疾病[1]。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是以IC為靶點的人源單克隆抗體[2]，目前上市的藥物主要針對程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）、程序性死亡受體配體-1（programmed death-Ligand 1，PD-L1）和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）。ICIs可阻斷腫瘤細胞與IC的結合，進而增強抗腫瘤免疫活性，現已成為全球抗腫瘤藥物研究的熱點。對ICIs藥物進行群體藥代動力 學（population pharmacokinetics，PPK）研 究，可以探索其群體特征及相關影響因素，為個體化給藥方案設計提供理論依據[3]。本文檢索常見惡性腫瘤ICIs的相關研究文獻，總結其PPK特征，以期為臨床合理用藥以及后續的藥動-藥效學（pharmacokinetic-pharmacodynamics，PK-PD）研究提供參考。

1 ICIs藥物適應證

根據《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2022年版）》及食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準適應證，將本文所涉及的ICIs類藥物分類總結。見表1。

2 ICIs藥物PPK研究進展

2.1 肺惡性腫瘤

2.1.1 納武利尤單抗 納武利尤單抗單藥適用于治療晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者[4]。Tohi等[5]研究收集223份血樣，用非線性混合效應模型（nonlinear mixed-effects model，NONMEM）擬合為二室模型。結果表明，血清白蛋白水平（albumin，ALB）與納武利尤單抗清除率（clearance rate，CL）呈負相關，與基線腎小球濾過率（glomerular filtration rate，EGFR）呈正相關。最終PPK參數見表2～3（下同）。

表2 ICIs藥物的PPK模型

表3 ICIs藥物的PPK模型參數

2.1.2 度伐利尤單抗 度伐利尤單抗適用于進展期小細胞肺癌患者的治療。Baverel等[6]評價不同給藥方案藥代動力學（pharmacokinetic，PK）變化，結果表明給藥劑量＜3 mg/kg時PK呈非線性，靶清除率飽和；給藥劑量≥3 mg/kg時PK則呈線性。給藥方案為10 mg/kg q2w時，體內的藥物暴露水平持續超過50 μg/ml；給藥劑量為750 mg和1500 mg時的穩態峰濃度和谷濃度與10 mg/kg基本相同。因此，最終確定的給藥方案為750 mg q2w。

2.1.3 帕博利珠單抗 帕博利珠單抗推薦聯合化療藥物用于局部晚期食管或胃食管結合部腫瘤的一線治療[4]。Ohuchi等[7]對270份血樣進行擬合，協變量分析表明，體表面積（body surface area，BSA）和ALB對CL有顯著影響。對于大部分患者，CL隨著藥物治療時間的增加而下降，在CL下降組中該藥物的臨床療效更優。在較小BSA人群中，藥時曲線下面積（area under curve，AUC）顯著增加，提示小體型患者可能存在藥物過量的風險。

2.2 淋巴惡性腫瘤

Wang等[8]對9個研究中心納武利尤單抗的血清數據進行分析，通過擬合發現潛在協變量包括體重、ALB、腫瘤類型。結果顯示240 mg q2w給藥方案與安全性及獲益情況與3 mg/kg q2w方案可產生相似藥物暴露量，因此在經典霍奇金淋巴瘤治療中推薦給藥劑量為240 mg q2w。

2.3 皮膚惡性腫瘤

2.3.1 伊匹木單抗 伊匹木單抗能特異性地阻止抗原提呈細胞上的CD80和CD86配體與活化T細胞上的CTLA-4受體結合，從而阻止T 細胞活性的下調。Feng等[9]通過暴露-反應分析發現較高的穩態谷濃度與生存時間延長及免疫相關不良事件發生率增加有關。此外其CL隨著體重和基線乳酸脫氫酶濃度的增加而增加，推薦按體重給藥。

2.3.2 西米普利單抗 Yang等[10]收集晚期皮膚鱗癌患者11 178份血樣，研究分析顯示具有零級靜脈輸注速率和一級消除速率的二室模型可以很好地描述藥物的個體治療濃度，且確定最終給藥劑量為350 mg q3w。

2.3.3 阿維魯單抗 Grisic等[11]收集皮膚癌患者1835份血樣，用NONMEM法擬合為一級消除的二室模型，研究顯示藥物CL與腫瘤大小呈正相關，與ALB呈負相關。

2.4 子宮惡性腫瘤

Patnaik等[12]收集34例患者的數據，結果表明多司塔利單抗PK曲線與劑量成正比，500 mg q3w與1000 mg q6w給藥劑量下療效相當，且均未觀察到劑量限制性毒性，因此在實際給藥中為減少輸液頻次，可選擇1000 mg q6w給藥方案。Melhem等[13]采用NONMEM法擬合為一級消除的二室模型，結果顯示年齡、體重、性別、ALB、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）對協變量的影響有統計學意義。

2.5 其他腫瘤

研究者納入的數據涵蓋了多個瘤種類型，如非小細胞肺癌、黑色素瘤、腎細胞癌、胃癌、婦科惡性腫瘤、直腸癌、肝細胞癌、腎細胞癌、尿路上皮癌等，可將這些研究項目歸為其他瘤種。

2.5.1 納武利尤單抗 Bajaj等[14]評估11項臨床研究1895例患者使用不同劑量的納武利尤單抗的PK特征，結果顯示在0.1～20.0 mg/kg給藥劑量范圍內呈線性分布，藥物CL和分布體積隨體重增加而增加。在ALB低于正常水平的患者中，藥物暴露量相較于正常者可降低45%，猜測可能與惡病質高代謝狀態下的肌肉損失相關[15]。Osawa等[16]納入亞裔和非亞裔共計8585份血樣，結果顯示非亞裔患者在240 mg q2w與3 mg/kg q2w給藥方案下的暴露量相似，所以支持兩個群體使用相同的劑量。Hamuro等[17]對納武利尤單抗治療黑色素瘤、非小細胞肺癌患者進行了PPK研究，基于PPK模型和暴露-反應分析，確定240 mg q2w劑量的獲益-風險特征與3 mg/kg q2w劑量相當。

2.5.2 納武利尤單抗聯合伊匹木單抗 Zhang等[18]收集25項研究6468例患者的數據并進行擬合，結果證實在不同的瘤種中藥物CL均相似，使用納武利尤單抗聯合伊匹木單抗（3 mg/kg q3w）可導致納武利尤單抗CL增加29%。同時納武利尤單抗時變CL的較大降低與ALB和體重的增加以及應答狀態相關。Sanghavi等[19]匯總16項研究，擬合結果顯示伊匹木單抗CL隨時間下降，聯合治療較單用變化更顯著。

2.5.3 阿替利珠單抗 阿替利珠單抗被推薦可聯合貝伐珠單抗治療既往未接受過全身系統性治療的不可切除肝細胞癌患者。Shemesh等[20]收集年齡＜18歲和年齡≥18歲患者使用阿替利珠單抗治療實體瘤的血清數據，PPK參數分析表明，阿替利珠單抗在兒童和年輕成人患者中的暴露安全性相似，支持在兒童患者中以體重為基礎的給藥方案。Shemesh等[21]收集2894例患者使用阿替利珠單抗的血清，采用NONMEM建立一級消除的二室模型，分析表明腫瘤突變負荷是影響阿替唑珠單抗治療反應的一個額外預測指標，支持在腫瘤未知的高腫瘤突變負荷人群中應用1200 mg q3w的方案。

2.5.4 帕博利珠單抗 Hurkmans等[22]收集122例受試者588份血清，采用NONMEM擬合為一室模型。研究者觀察到帕博利珠單抗CL與BSA呈正相關，而與ALB呈負相關。Ahamadi等[23]擬合結果表明帕博利珠單抗具有典型的抗體類藥物的基本特征，即CL低、Vc（central conpartment apparent volume of distribution）小。協變量分析表明，性別對CL和Vc有顯著影響，女性受試者AUC較男性增加20%。研究支持在不同的患者亞群中均可使用2 mg/kg q3w的治療方案。

2.5.5 卡瑞利珠單抗 2019年5月卡瑞利珠單抗獲國家藥品監督管理局批準用于治療復發或難治經典型霍奇金淋巴瘤患者[4]。Wang等[24]收集133例患者共計3092份血清的PK數據，使用NONMEM建立了一級消除的二室模型。結果表明患者特征對藥物的PPK無臨床意義影響，對于大多數晚期實體瘤患者而言，200 mg q2w與3 mg/kg q2w的方案暴露量相似。

3 小結

ICIs藥物是抗腫瘤藥物研究的一個熱點，在抗腫瘤領域有較廣闊的研究價值以及應用價值。本文檢索ICIs治療不同瘤種的PPK研究文獻，結果顯示不同ICIs藥物在PPK模型和參數上存在一定差異，大多數協變量對于臨床給藥方案的制訂無實質性影響。同時觀察到不同種族PPK典型參數是有所不同的。基于特殊的清除機制，ICIs的清除率不受肝、腎功能的影響，所以在協變量分析時即使發現患者有肝、腎功能不全，也不會影響ICIs的PK典型特征值[25]。