我國(guó)化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)境外檢查觀察情況分析

徐長(zhǎng)波，翟鐵偉

（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心，北京 100044）

隨著我國(guó)科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，以及市場(chǎng)發(fā)展及政府配套措施的扶助引導(dǎo)，醫(yī)藥工業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)［1］，我國(guó)已形成較完善的制藥產(chǎn)業(yè)鏈和產(chǎn)業(yè)群［2］。眾多醫(yī)藥企業(yè)正在走向國(guó)際化經(jīng)營(yíng)模式［3-4］，并具備了一定的全球競(jìng)爭(zhēng)力，越來(lái)越多的境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)也來(lái)華進(jìn)行藥品檢查。20世紀(jì)90年代末，我國(guó)開(kāi)始了對(duì)來(lái)華進(jìn)行藥品檢查的境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的相應(yīng)檢查觀察工作。2010 年前后，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心逐漸將境外檢查觀察工作制度化，我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)也開(kāi)始加速推進(jìn)藥品檢查國(guó)際化，不斷提升藥品檢查能力。隨著境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)來(lái)華檢查的日益增加，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）于2019 年進(jìn)一步完善了境外檢查觀察的相應(yīng)管理。本研究中通過(guò)分析2015 年至2022 年我國(guó)化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)境外檢查觀察情況及檢查發(fā)現(xiàn)缺陷分布，總結(jié)境外檢查重點(diǎn)和高頻缺陷的類別。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 藥品境外檢查觀察

當(dāng)境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)我國(guó)人用藥品進(jìn)行檢查時(shí)，我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門(mén)會(huì)派出具有經(jīng)驗(yàn)的藥品檢查員對(duì)境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的檢查過(guò)程進(jìn)行見(jiàn)證和記錄。根據(jù)NMPA與境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)簽署的相關(guān)合作協(xié)議，境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)派員對(duì)我國(guó)企業(yè)開(kāi)展檢查時(shí)，通常會(huì)通知NMPA 派出觀察員進(jìn)行觀摩。NMPA 食品藥品審核查驗(yàn)中心（簡(jiǎn)稱核查中心）具體負(fù)責(zé)境外檢查觀察的具體實(shí)施。當(dāng)核查中心接到NMPA境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查計(jì)劃或通知后，會(huì)選派有資質(zhì)的藥品檢查員作為境外檢查的觀察員。觀察員對(duì)檢查的全過(guò)程進(jìn)行觀察并客觀記錄，包括文件記錄、現(xiàn)場(chǎng)情況、提出的問(wèn)題和建議等，并書(shū)寫(xiě)觀察檢查報(bào)告。

2 2015 年至2022 年我國(guó)化學(xué)藥接受境外檢查觀察概況

2.1 總體情況

2015年至2022年，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）、世界衛(wèi)生組織（WHO）、歐洲藥品質(zhì)量理事會(huì)（EDQM）、德國(guó)漢堡健康及消費(fèi)者保護(hù)部（BGV）、巴西衛(wèi)生監(jiān)督局（ANVISA）等24 個(gè)境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查我國(guó)化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)443家次。

2.2 檢查次數(shù)

2015 年至2019 年，境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查數(shù)量逐年增加，分別為74，81，84，82，102 家次；受新型冠狀病毒感染（簡(jiǎn)稱新冠）疫情影響，2020年至2022年，境外檢查數(shù)量急劇減少，分別為6，6，8 家次，其中遠(yuǎn)程檢查分別為3，3，4家次。詳見(jiàn)圖1。

圖1 2015 年至2022 年境外檢查觀察次數(shù)Fig.1 Number of international drug inspection and observation from 2015 to 2022

2.3 檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷

隨著《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010 年修訂，以下簡(jiǎn)稱GMP）的深入實(shí)施，我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)整體GMP水平不斷提高［5］。2015年至2022年，核查中心共進(jìn)行443家次境外檢查觀察，記錄缺陷4 854 項(xiàng)；境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查發(fā)現(xiàn)的次均缺陷數(shù)呈下降趨勢(shì)。詳見(jiàn)圖2。

圖2 2015 年至2022 年我國(guó)化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)境外檢查觀察記錄缺陷均值Fig.2 Average values of defects recorded by international drug inspection and observation of Chinese chemical pharmaceutical production enterprises from 2015 to 2022

由于不同境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的檢查員背景和專長(zhǎng)有差異，所發(fā)現(xiàn)缺陷數(shù)量存在差異。2015 年至2019 年，WHO 和EDQM 檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷數(shù)量相對(duì)較多，平均每次檢查發(fā)現(xiàn)約20 項(xiàng)，且所有問(wèn)題均進(jìn)行詳細(xì)描述；FDA檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷數(shù)量相對(duì)較少，平均每次檢查發(fā)現(xiàn)約5 項(xiàng)，由檢查員結(jié)合產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)現(xiàn)缺陷進(jìn)行綜合判斷后形成最終缺陷項(xiàng)。詳見(jiàn)圖3。

圖3 2015 年至2019 年WHO，EDQM，F(xiàn)DA 檢查觀察記錄的平均缺陷Fig.3 Average number of defects recorded by WHO，EDQM，F(xiàn)DA inspection observations from 2015 to 2019

受新冠疫情影響，2020 年至2022 年的境外檢查數(shù)量明顯減少。俄羅斯聯(lián)邦藥物與規(guī)范研究院（SID&GP）、波蘭藥品檢查局（CPI）采用遠(yuǎn)程檢查的方式進(jìn)行檢查，F(xiàn)DA 和WHO 等仍進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。2020 年至2022 年，現(xiàn)場(chǎng)檢查10次，發(fā)現(xiàn)缺陷87項(xiàng)；遠(yuǎn)程檢查10次，發(fā)現(xiàn)缺陷44項(xiàng)。

2.4 檢查發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重缺陷

2015 年至2019 年，境外檢查發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷的次數(shù)占比逐年降低，發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重缺陷主要由數(shù)據(jù)可靠性問(wèn)題引起；2021年至2022年，均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷。詳見(jiàn)表1。

表1 2015 年至2019 年境外檢查觀察記錄我國(guó)化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)的嚴(yán)重缺陷Tab.1 Critical defects found during drug international drug inspection and observation from 2015 to 2019

數(shù)據(jù)可靠性問(wèn)題可簡(jiǎn)單分為規(guī)范性因素和真實(shí)性因素兩方面［6］。2015年至2017年，嚴(yán)重缺陷主要是違背誠(chéng)實(shí)信用原則故意編造、篡改數(shù)據(jù)等導(dǎo)致的數(shù)據(jù)可靠性問(wèn)題，隨著全球主要藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)、國(guó)際組織和我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)針對(duì)藥品數(shù)據(jù)發(fā)布的一系列指南、法規(guī)，我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系不斷提高，真實(shí)性因素導(dǎo)致的數(shù)據(jù)可靠性缺陷逐漸被規(guī)范性因素導(dǎo)致的數(shù)據(jù)可靠性替代［7］。2018年至2022年，境外檢查發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重缺陷開(kāi)始轉(zhuǎn)向了無(wú)菌保障、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、變更控制、防交叉污染等多個(gè)影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。

3 2019 年化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)接受境外檢查觀察分析

3.1 我國(guó)核查中心檢查觀察情況

3.1.1 檢查觀察次數(shù)

2019 年，核查中心組織開(kāi)展對(duì)主要包括FDA 等在內(nèi)的13 個(gè)境外藥品檢查機(jī)構(gòu)的檢查觀察102 家次，其中FDA，WHO，EDQM 3 個(gè)境外藥品檢查機(jī)構(gòu)檢查觀察82家次，約占全年檢查觀察的80.39%。詳見(jiàn)圖4。

圖4 2019 年境外檢查觀察情況Fig.4 Number of international drug inspection and observation in 2019

3.1.2 檢查觀察發(fā)現(xiàn)的缺陷

2019 年，檢查觀察共記錄境外藥品檢查機(jī)構(gòu)檢查發(fā)現(xiàn)缺陷793 項(xiàng)，參照GMP 正文章節(jié)對(duì)境外檢查觀察中記錄的缺陷進(jìn)行分析。其中，質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、確認(rèn)與驗(yàn)證、設(shè)備、生產(chǎn)管理5個(gè)類別的缺陷約占全部缺陷的77.43%。詳見(jiàn)圖5。

圖5 2019 年境外檢查觀察記錄我國(guó)化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)的缺陷分布Fig.5 Distribution of defects found during international drug inspection and observation of Chinese chemical pharmaceutical production enterprises in 2019

3.2 境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查觀察情況

3.2.1 FDA

2019 年，核查中心共組織FDA 對(duì)我國(guó)化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)檢查觀察61家次，發(fā)現(xiàn)缺陷197項(xiàng)，約占2019年全部境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)缺陷的24.84%，平均每次檢查提出缺陷約3項(xiàng)。參照GMP正文章節(jié)，將FDA 檢查觀察中記錄的缺陷分類，詳見(jiàn)圖6 A。質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、確認(rèn)與驗(yàn)證部分提出的缺陷占比分別居第1，2，3 位，占比分別為40.61%，18.78%，10.15%，與2015年至2018年FDA在我國(guó)檢查發(fā)現(xiàn)的情況一致［8］。

A.FDA B.WHO C.EDQM圖6 2019 年部分境外監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查觀察記錄我國(guó)化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)的缺陷分布A.FDA B.WHO C.EDQMFig.6 Distribution of drug inspection and observation defects of Chinese chemical pharmaceutical production enterprises by some overseas pharmaceutical regulatory agencies in 2019

1）質(zhì)量控制與質(zhì)量保證問(wèn)題涉及偏差調(diào)查不充分/未找到根本原因，糾正措施和預(yù)防措施（CAPA）無(wú)效，變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不完整，年度質(zhì)量回顧不全面，投訴未啟動(dòng)調(diào)查，穩(wěn)定性考察項(xiàng)目的方法/標(biāo)準(zhǔn)與《美國(guó)藥典》（USP）不一致，儀器缺少/未開(kāi)啟審計(jì)追蹤，檢測(cè)儀器多人共用一個(gè)賬戶，取樣不具代表性，檢驗(yàn)的原始記錄/附圖不完全，質(zhì)量管理部門(mén)對(duì)電子數(shù)據(jù)審核缺失等。

2）文件管理問(wèn)題涉及記錄的信息不完整/缺失，記錄的唯一性不受控，記錄未及時(shí)填寫(xiě)和簽名，關(guān)鍵的操作/數(shù)據(jù)等缺少簽名和復(fù)核，相關(guān)操作未建立規(guī)程等。

3）確認(rèn)與驗(yàn)證問(wèn)題涉及清潔驗(yàn)證不足，部分設(shè)備/器具的清潔程序未驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證未涵蓋工藝參數(shù)范圍，設(shè)備確認(rèn)未涵蓋生產(chǎn)使用范圍等。

3.2.2 WHO

2019 年，核查中心共組織WHO 對(duì)我國(guó)化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)檢查觀察16家次，發(fā)現(xiàn)缺陷273項(xiàng)，約占2019年全部境外藥品檢查機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)缺陷的34.43%，平均每次檢查提出缺陷約17 項(xiàng)。參照GMP 正文章節(jié)，對(duì)WHO 檢查觀察中記錄的缺陷分類，詳見(jiàn)圖6 B。質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理部分提出的缺陷分別居第1，2，3位，占比分別為32.60%，15.02%，9.52%。

1）質(zhì)量控制與質(zhì)量保證問(wèn)題涉及偏差未按流程調(diào)查及CAPA 不足，偏差未定期回顧，缺少審計(jì)追蹤功能或未啟用，時(shí)區(qū)未鎖定/ 各檢測(cè)儀器時(shí)間存在較大差異，分析方法變更后未驗(yàn)證，水、環(huán)境檢測(cè)、投訴、偏差等未進(jìn)行年度回顧，變更未進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估/未對(duì)變更前后進(jìn)行對(duì)比，微生物實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)識(shí)、人員培訓(xùn)、滅菌設(shè)備等管理存在不足，未進(jìn)行培養(yǎng)基適應(yīng)性試驗(yàn)等。

2）確認(rèn)與驗(yàn)證問(wèn)題涉及驗(yàn)證未考慮最差條件，未建立（再）驗(yàn)證與確認(rèn)計(jì)劃，驗(yàn)證與確認(rèn)未進(jìn)行/部分遺漏，未進(jìn)行清潔驗(yàn)證/清潔驗(yàn)證存在清潔溶劑選擇錯(cuò)誤，未考慮殘留及擦拭點(diǎn)未評(píng)估，工藝驗(yàn)證不充分，溶劑回收風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不足，物料/中間體等制訂的效期未驗(yàn)證等。

3）文件管理問(wèn)題涉及批記錄設(shè)計(jì)不全，批記錄未記錄偏差等異常事件，不同文件/記錄不一致，規(guī)程與實(shí)際操作不一致，記錄散頁(yè)不受控，未及時(shí)記錄和復(fù)核等。

3.2.3 EDQM

2019 年，核查中心共組織EDQM 對(duì)我國(guó)化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)檢查觀察5家次，發(fā)現(xiàn)缺陷92項(xiàng)，約占2019年全部境外藥品檢查機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)缺陷的11.60%，平均每次檢查提出陷約18 項(xiàng)。參照GMP 正文章節(jié)，對(duì)EDQM 檢查觀察中記錄的缺陷分類，詳見(jiàn)圖6 C。文件管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、確認(rèn)與驗(yàn)證部分提出的缺陷分別居第1，2，3位，占比分別為26.09%，25.00%，10.87%。

1）文件管理問(wèn)題涉及批記錄未記錄偏差等異常事件，文件規(guī)定不全/未建立相關(guān)規(guī)程，文件規(guī)定不合理/錯(cuò)誤，記錄設(shè)計(jì)不全/信息填寫(xiě)不全，活頁(yè)記錄不受控，記錄編號(hào)/頁(yè)碼控制缺失，操作人員/復(fù)核人員未簽名等。

2）質(zhì)量控制與質(zhì)量保證問(wèn)題涉及偏差調(diào)查不徹底、評(píng)估不充分，變更未進(jìn)行評(píng)估/變更未完成前已實(shí)施，年度質(zhì)量回顧不全，水系統(tǒng)、潔凈區(qū)環(huán)境等監(jiān)測(cè)缺乏審查和趨勢(shì)分析，新增供應(yīng)商未確認(rèn)，取樣點(diǎn)未評(píng)估/檢測(cè)的樣品不具代表性，計(jì)算機(jī)未得到適當(dāng)控制等。

3）確認(rèn)與驗(yàn)證問(wèn)題涉及工藝驗(yàn)證考慮不全，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證未考慮操作系統(tǒng)的更新問(wèn)題，執(zhí)行的參數(shù)、效期等沒(méi)有進(jìn)行驗(yàn)證，設(shè)備驗(yàn)證不包括附屬設(shè)施，滅菌驗(yàn)證溫度探頭放置位置不科學(xué)等。

4 建議

通過(guò)分析近年來(lái)我國(guó)化藥品生產(chǎn)企業(yè)境外檢查觀察情況及缺陷分布，發(fā)現(xiàn)不同境外藥品檢查機(jī)構(gòu)雖發(fā)現(xiàn)的具體缺陷有差異，但檢查的重點(diǎn)及發(fā)現(xiàn)高頻缺陷的類別基本類似，表明我國(guó)化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量控制和質(zhì)量保證、確認(rèn)和驗(yàn)證、文件管理等方面仍與國(guó)際水平有一定差距，建議藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)癥下藥，全面提高質(zhì)量管理水平。另外，基于化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)GMP 的實(shí)際情況，我國(guó)藥品檢查機(jī)構(gòu)也應(yīng)將質(zhì)量控制和質(zhì)量保證、確認(rèn)和驗(yàn)證、文件管理等作為檢查重點(diǎn)，結(jié)合化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)的具體情況，有的放矢地進(jìn)行檢查。

質(zhì)量控制和質(zhì)量保證、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理等是藥品檢查發(fā)現(xiàn)缺陷的“重災(zāi)區(qū)”。現(xiàn)階段，我國(guó)相當(dāng)部分的化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)以符合法規(guī)為目的、按GMP 組織生產(chǎn)活動(dòng)，但未將GMP 作為強(qiáng)化自身管理的有力工具。化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身實(shí)際，活學(xué)活用，持續(xù)提升其生產(chǎn)質(zhì)量管理水平，最終形成企業(yè)獨(dú)特的質(zhì)量文化［9-10］。

我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP 水平參差不齊，而檢查資源又相對(duì)有限［11-12］。我國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)可在境外藥品檢查機(jī)構(gòu)監(jiān)管的基礎(chǔ)上進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)研判，聚焦檢查關(guān)鍵性問(wèn)題及高風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題。同時(shí)，對(duì)境外藥品檢查機(jī)構(gòu)監(jiān)管發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題深入總結(jié)與分析，作為了解我國(guó)化學(xué)藥品行業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理水平的重要手段。同時(shí)，與我國(guó)藥品檢查機(jī)構(gòu)進(jìn)行藥品監(jiān)管時(shí)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行對(duì)比分析，深入了解藥品的行業(yè)現(xiàn)狀和檢查現(xiàn)狀，做到基于風(fēng)險(xiǎn)的藥品檢查［13-14］。