我國干細胞制劑的監管現狀與進展*

曹涵博，張 強，王莉芳，蔡 虎，馮潤東△

（1.陜西省食品藥品監督檢驗研究院，陜西 西安 710065；2.陜西省藥品疫苗檢查中心，陜西 西安 710065）

干細胞是一種具有不同程度的增殖、自我更新且未充分分化、尚不成熟的細胞，具有再生為各種細胞、組織和器官的潛在功能［1］，又被稱為“萬用細胞”，根據發育潛能分為全能干細胞（TSCs）、多能干細胞（PC）、單能干細胞（UC）［2］，在治療退行性、自身免疫性和遺傳性疾病方面具有巨大潛能［3］。干細胞移植廣泛應用于多種疾病的治療，如心臟修復、肝臟修復、皮膚修復、脊椎損傷治療、骨骼再生等［4-6］，干細胞也被應用于再生修復、抗衰老、精準醫療、醫療美容等領域［7-8］。2001 年前后，美國等發達國家先后立法允許應用干細胞進行治療性克隆研究，引發了世界各國對干細胞產品的研發熱潮。近年來，我國不僅在戰略上大力支持，還投入了大量科研項目資金，在干細胞基礎研究領域取得了許多突破性的成果。但作為一門新興的醫療技術，加上細胞產品本身具有的特殊性，在臨床應用過程中會出現免疫反應、致瘤、感染等潛在風險［9-11］。但作用機制尚不清楚，臨床前的研究數據不夠充分，形成的干細胞產品質量無法控制，未通過試驗確定最優給藥方式等問題，均給研發人員和監管部門帶來了巨大挑戰［12］。本研究中分析了我國干細胞產業的發展現狀及監管現狀，并對現存問題進行了分析，為干細胞產業發展的監管提供參考。現報道如下。

1 干細胞產業發展現狀

1.1 臨床研究與應用現狀

1.1.1 國際

近年來，隨著全球范圍內干細胞研發的深入及轉化應用的拓展，全球已批準上市的干細胞藥物共16種，其中以美國、歐洲和日本的市場化應用最廣泛。干細胞治療的優勢明顯，如安全、治療材料來源充足、治療疾病范圍廣闊等，許多國家均將其作為重要的研究發展方向，目前已上市的干細胞臨床藥物均集中在西方國家，其中又以美國最多。

臨床需求給市場帶來更大的發展空間。根據疾病的分類，全球干細胞治療市場可分為地中海貧血、腦癱、糖尿病、白血病、自閉癥等［13-18］。隨著糖尿病等疾病發病率的逐年上升，增加了對干細胞的臨床需求，從而推動了干細胞治療市場的發展。全球知名調研機構Technavio 發布的報告指出，2020 年至2024 年全球干細胞治療市場有望增長約5.8 億美元，預計將以7%的復合年增長率增長。在新型冠狀病毒感染疫情期間，基于臨床需求，科研人員通過拓展干細胞療法用于新型冠狀病毒感染相關并發癥，如用于治療類固醇難治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）的間充質干細胞療法Ryoncil狀病毒性肺炎相關的急性呼吸窘迫綜合征。同時，該療法的研究團隊已向美國食品和藥物管理局（FDA）提交了擴大使用協議（EAP），在“同情用藥”的條件下為臨床醫師提供該療法，用于治療新型冠狀病毒感染并發的心血管疾病及其他多系統炎性綜合征（MIS-C）。

國際干細胞庫也飛速發展。1990年至2009年，全世界約有40 萬份臍帶血儲存于國際干細胞公共庫中，其中約1.4萬份用于無親緣關系一體的臨床治療。而儲存在自體庫中的約90 萬份臍帶血，僅有約100 份應用于自體移植。截至2008 年12 月，全球23 個國家的36 家公益性非營利臍帶血庫已成為NetCord 成員，其中美國紐約血液中心臍帶血造血干細胞庫為目前世界上庫容量最大的臍帶血造血干細胞庫。全球主要國家已建立100 多家公共臍帶血庫和超過300 家的家庭臍帶血庫，保存無關供者臍帶血干細胞超過30 萬份，自體儲存臍帶血超過150萬份。

1.1.2 國內

2007 年，我國將干細胞療法作為“醫療手段”而非“藥物”來監管，造成了市場上干細胞產業混亂的局面。《自然》雜志分別于2009 年、2010 年、2012 年對我國干細胞的產業亂象進行了評論，主要針對干細胞治療表現出的“包治百病”、高昂費用、資質缺失、質量失控4個方面［19-21］。從2011 年12 月開始，我國對干細胞治療進行了整頓。2015 年，原國家食品藥品監督管理總局（CFDA）頒布了首個針對干細胞臨床研究管理的規范性文件《干細胞臨床研究管理辦法》，對我國干細胞行業進行逐步規范。根據國家藥品監督管理局公布的信息，截至2019 年9 月，我國已備案的干細胞臨床研究機構有103 家，進行項目73 個。由于我國專利產品轉化能力相對較弱，根據《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）》的指示，允許經臨床證明安全、有效的細胞治療項目備案后在相關醫療機構進入轉化應用［22］。截至2021年8月，國家藥品監督管理局批準進行臨床研究的干細胞制劑共16個。

1.2 干細胞治療立法與監管現狀

1.2.1 國際

美國將干細胞療法歸入藥物范疇進行管理，并出臺相關法規。2005年后，美國先后通過《干細胞研究促進法案2005》《干細胞研究促進法案2007》，意味著聯邦政府對胚胎干細胞研究的限制有所放松；直到2009年，貝拉克·奧巴馬總統簽署并發布了13505 號總統行政令（EO），即《消除人類干細胞科學研究的障礙》，這是美國在干細胞領域大力發展的里程碑。目前，美國有《美國食品、藥品和化妝品法案》《公共衛生服務法案》《聯邦規章典集》兩部法律和一部法規，促進了干細胞產品在美國的安全、穩定發展。同時，還頒布了《人體細胞及組織產品的管理規定》《細胞和基因治療產品的有效性試驗指南》《細胞治療與基因治療產品的早期臨床試驗設計的考慮指南》等19個指南，涵蓋了干細胞產品的臨床前研究、生產企業資格認定、生產設備、細胞提供者、使用和控制、使用后不良反應等方面。除FDA 頒布的以上指南外，美國環境保護署、美國國家科學院、美國人類研究保護辦公室、美國衛生和人類服務部、美國國立衛生研究院均是其法律意義上的監管主體，同樣發布了干細胞相關的法律法規或監管原則［23］。

歐洲聯盟（簡稱歐盟）將干細胞療法歸入藥物范疇管理，專門成立了先進技術療法委員會（CAT），對干細胞藥品進行集中化審評管理［24］。1993年頒布的《醫療器械法》及2001年頒布的《醫藥產品法》對歐盟干細胞生物學研究、干細胞臨床實驗及轉化應用方面均有指導作用［25］。為確保涉及細胞療法的藥物受到適當的授權、監督和管理，歐洲藥品管理局（EMA）于2007年頒布了《先進技術治療醫學產品法規》以降低管理的風險［26］。

韓國頒布的《藥事法》《藥事法實施條例》對干細胞治療產品在研發的各個階段、審批及上市后的管理進行監督。日本出臺的《再生醫學安全法》對所有安全性、有效性尚不確定的細胞醫療技術進行監管，同時還頒布了《醫藥品、醫療器械法》，對生產和銷售再生醫學產品和細胞治療產品的公司進行監管［27］。

1.2.2 國內

原中華人民共和國衛生部于1998 年10 月組織國內相關專家研討、制定并草擬了有關我國臍帶血造血干細胞庫建立的管理方法，并于1999 年7 月正式頒布，實現了我國臍帶血造血干細胞庫建立的宏觀調控、總體布局與發展規劃的指導。但一些不法醫療機構利用法律和監管漏洞為患者提供未經批準的干細胞治療［28］，導致亂象頻發。經過一段時間治理后，主管部門對2011 年前的干細胞臨床研究與治療領域頒布禁令，暫停了所有干細胞的臨床試驗與申請，隨后我國干細胞產業進入了停滯期。直至2015年，國家衛生和計劃生育委員會與原CFDA 共同頒布了《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》，重新規范了再生醫學的臨床研究與應用，成為指導我國干細胞產業專項監督檢查的主要文件。2017年，原CFDA頒布了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》，對干細胞治療產品的原材料、制造過程、質量和安全性評估的研究及開發進行了強調，為干細胞產品的臨床轉化提供了堅實的法律支撐。

2 我國干細胞產業發展面臨的問題

2.1 倫理問題

健全的干細胞臨床研究倫理委員會是干細胞臨床研究順利進行的必要條件，但我國干細胞臨床研究倫理委員會組織建設嚴重滯后。主要表現為以下兩方面：1）未設專門的干細胞倫理委員會對干細胞臨床研究進行審查。相較于國外的倫理委員會體系，每個研究院所均有相應的指南或標準對涉及倫理問題進行規范，受不同國家文化、宗教等問題的影響，我國對干細胞“是否為生命體”這一問題的爭議較少，故我國尚未建立相關的倫理體系。2）為限制干細胞相關的不道德研究和治療，國際上將《赫爾辛基宣言》《貝爾蒙特報告》作為干細胞研究的基本倫理原則，但僅部分國家承認并嚴格遵守，目前我國嚴格遵守該文件的研究機構較少。若干細胞人體試驗只能在已有倫理準則下實行，還存在隱私和知情問題，干細胞來源于人體，含有個人大量的遺傳信息和研究數據信息［29］，若將人體或其細胞、組織用于研究項目時，必須征得參與者的知情和同意。

2.2 立法問題

目前，我國干細胞領域并無統一立法，這也是制約我國干細胞產業有序發展的重要原因。《民法典》第一千零九條規定首次在立法層面上對人體基因、人體胚胎等問題進行立法規范，但僅限于不得危害人體健康、違背倫理道德及損害公共利益基本的科研底線，并未對干細胞領域的應用、產業發展等問題進行規定。政府針對干細胞領域頒布的文件多以部門規章或政策、指南為主，并未在法律層面對干細胞領域的發展及應用作出相關規定，故對干細胞發展的規范效力較弱。2015年頒布的《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》，以及2017 年頒布的《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》是目前指導我國干細胞領域發展的規范性文件，雖然規范了干細胞臨床研究行為，促進了干細胞研究的健康發展，但其約束能力較小，對違法活動的懲戒較局限［30］。

2.3 監管問題

2016 年的“魏則西事件”徹底將我國對干細胞領域的監管短板暴露在大眾面前，相關部門也開始積極正視干細胞臨床前研究的監管工作。2017 年，原CFDA 受理了超過40項細胞治療產品的審批。2019年初，國家衛生健康委員會發布《生物醫學新技術臨床應用管理條例（征求意見稿）》，將干細胞產品列為高風險生物醫學新技術，該類產品雖屬研發能力較高的創新性企業研發產品，但開展干細胞臨床研究的機構水平參差不齊。至今，細胞類產品被列為生物制藥Ⅰ類，《中國藥典》中仍無相應的質量評價標準，嚴格監管、審批干細胞治療項目及產品是我國政府面臨的挑戰。

2.4 產業發展瓶頸

干細胞產業是一個快速成長、體量巨大的新興產業，目前也是干細胞產業發展與轉型的重要機遇期。但其發展面臨諸多問題，如原創及核心技術較少；雖然進入臨床研究的干細胞項目不少，但試驗進展較慢；進入研究階段的干細胞種類較廣泛，但應用到臨床的種類較局限；自行應用研究的研究院所較多，但登記注冊及規范化臨床試驗較少；研究應用的病種較廣泛，但缺乏特點及優勢；臨床應用的病例雖不少，但尚未形成國際認可的標準和方案，我國仍缺乏國際話語權；雖然開展干細胞項目的企業很多，但較知名、能參與國際競爭的企業數量較少；我國干細胞產業發展不均衡，尚未形成系統的產業鏈；現有法律法規監管體系與相關管理政策未做到協調統一，導致研究院所、企業、政府相關部門無法有效溝通，阻礙了干細胞產業的發展。

3 建議

3.1 加強干細胞臨床研究倫理機制建設

倫理委員會能保障干細胞臨床研究的規范開展，是保障干細胞產品臨床研究順利完成的基石。相關監管部門應盡快完善我國細胞制品或細胞療法臨床研究的倫理審查標準操作程序，進而完善胚胎干細胞來源相關條例。2016 年，原國家衛生計劃和生育委員會科教司和原CFDA 藥化注冊司在浙江杭州舉辦了省級醫學倫理暨干細胞臨床研究管理工作推進會，強調了醫學倫理審查工作在涉及人的生物醫學研究中的重要性，要求各省衛生計生部門盡快組織成立醫學倫理專家委員會，且履行管理職責。目前，已有部分省市成立了干細胞臨床研究專家委員會和倫理專家委員會，該方案應在全國各省市大力推行，且應制訂統一的標準操作程序。

3.2 針對細胞產品或細胞療法進行立法

與干細胞臨床治療相關的法律問題，除可引用《民法典》第一千零九條規定中侵權責任和醫療糾紛部分外，就再無其他法律法規，其立法級別相對較低，且可調整范圍較小。考慮到干細胞產業的特殊性和重要性，避免“魏則西事件”的再次發生，規范市場上不規范的干細胞醫美廣告，國家應針對干細胞領域頒布法律法規以規范其發展，彌補干細胞相關管理辦法及指南等法律效力不足的缺陷，將現有規范性文件上升到法律層面，及時修訂《藥品管理法》，將干細胞制劑納入其中，盡快出臺或完善針對干細胞治療技術和干細胞制劑的法律法規，加強普遍約束力與威懾性，從而促進干細胞產業的有序發展，也為早日建立完善的干細胞產業監管機制指明方向、掃清障礙。

3.3 建立符合我國基本國情的干細胞產業監管體系

由于我國對干細胞產業的發展無有效監管體系，我國干細胞產業一度被緊急叫停，這對其發展產生了嚴重影響。目前，我國干細胞產業仍缺乏全國統一的細胞質量檢驗標準，細胞制品的臨床應用缺乏有效依據，本土上市干細胞制劑監管審批過程較緩慢等。由于細胞制品的特殊性，不能與普通藥品運用同一套注冊、審查、評價體系，需要獨特的評價體系以推動符合規定的干細胞制劑盡快進入臨床甚至上市。可借鑒發達國家的分級管理制度和快速審批政策，達到在保證干細胞制品安全性、有效性的基礎上加快臨床轉化進程，集合政府相關部門、研究機構、企業和受試者一體化，在科學研究法律規則下，制訂符合我國基本國情的干細胞產業監管體系，推動干細胞領域的快速發展。

3.4 形成干細胞產業研發、成果轉化及市場應用的良性循環

加強頂層設計，從戰略層面統籌推動干細胞產業的發展。美國作為干細胞產業發展的領跑者，離不開聯邦政府政策及資金投入的支持，干細胞產業屬新興戰略產業，具有創新周期長、研發投入高、風險性高的特點，故需要大量資金支持研發機構、企業的工作開展。我國政府可以國家重大科研計劃為抓手，帶動干細胞產業發展，加強科技部、國家衛生健康委員會、國家藥品監督管理局及國家各相關部委的溝通協調，重視并傾聽干細胞產業鏈中利益相關方的意見，推動“產-學-研”一體化發展，以合資或科研入股方式將干細胞技術成果推向市場，市場反哺研發，形成良性循環，構建新型的干細胞產業企業，加速干細胞制劑的產業化進程。

4 展望

干細胞產品和干細胞治療技術在未來無疑會成為醫療領域的重要板塊，及早干預、制訂相關的法律法規，可為干細胞在醫療領域的大力發展與應用奠定堅實的基礎，盡快從宏觀上把控干細胞產業的發展方向，從微觀上制訂相關政策法規，將監管落在實處，從根本上解決干細胞的倫理機制建設不全，立法欠缺，監管體系不完整等問題；借鑒國外先進理論體系的同時，要兼顧制訂符合我國基本國情的政策，探索可在我國平安落地的完整體系，為干細胞產業的有序發展保駕護航。