鹽酸罌粟堿注射劑致藥品不良反應文獻分析

張 強，楊 雪，張 越

（1.陜西省藥品和疫苗檢查中心寶雞分中心，陜西 寶雞 721013；2.河南省藥品評價中心，河南 鄭州 450008）

罌粟堿是一種阿片類生物堿，具有非特異性平滑肌松弛作用，常被用作血管擴張藥，具有抗血管痙攣、擴張血管、鎮(zhèn)痛、改善微循環(huán)、加速組織擴張的作用，臨床主要用于治療腦、心及外周血管痙攣所致缺血，腎、膽或胃腸道等內臟痙攣。鹽酸罌粟堿注射劑藥品說明書中收錄的藥品不良反應（ADR）主要有黃疸，注射部位發(fā)紅、腫脹、疼痛，過量可致視物模糊、復視、嗜睡等。但近年來也有鹽酸罌粟堿注射劑引起過敏性休克、尿潴留、皮疹、瘙癢等新的ADR報道。基于文獻報道的23例鹽酸罌粟堿注射劑導致的ADR，本研究中分析了鹽酸罌粟堿注射劑致ADR的可能情況與特點，為臨床合理應用提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方（WanFang）數(shù)據(jù)庫中關于鹽酸罌粟堿注射劑致ADR 的文獻，檢索詞為“罌粟堿”“不良反應”，檢索時限為自建庫起至2023年1月。

1.2 方法

共檢索到28 篇文獻。納入鹽酸罌粟堿注射劑致ADR 個例報道的原始文獻，剔除綜述性文獻、回顧性群案報道、重復病例報道等，最終納入文獻共17 篇，涉及23 例患者。采用回顧性研究法，分別從患者的年齡與性別、ADR 發(fā)生時間、原患疾病、給藥途徑、臨床表現(xiàn)、不合理用藥等方面進行統(tǒng)計。ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)參照世界衛(wèi)生組織不良反應術語集（WHOART）分類標準進行分類。

2 結果

2.1 患者年齡與性別分布

23 例患者中，男20 例，女3 例；年齡1.5～86.0 歲。詳見表1。

表1 患者年齡與性別分布（n=23）Tab.1 Distribution of age and gender of patients（n=23）

2.2 ADR 發(fā)生時間分布

鹽酸罌粟堿注射劑致ADR 多發(fā)生于用藥后10～30 min 內和用藥后1～2 d，發(fā)生時間最短的為用藥后25 s，最長的為用藥后3個月。詳見表2。

表2 鹽酸罌粟堿注射液致藥品不良反應發(fā)生時間分布（n=23）Tab.2 Time distribution of adverse drug reactions caused by Papaverine Hydrochloride Injection（n=23）

2.3 原患疾病分布

鹽酸罌粟堿注射劑致ADR 患者的原患疾病主要為椎動脈供血不足、骨折、心絞痛、陽痿、心肌缺血。詳見表3。

表3 患者原患疾病分布（n=23）Tab.3 Distribution of primary diseases of patients（n=23）

2.4 給藥途徑分布

鹽酸罌粟堿注射劑致ADR 的給藥途徑主要為靜脈滴注，其次為肌肉注射、陰莖海綿體內注射。詳見表4。

表4 鹽酸罌粟堿注射液致藥品不良反應給藥途徑分布（n=23）Tab.4 Distribution of administration route for adverse drug reactions caused by Papaverine Hydrochloride Injection（n=23）

2.5 ADR 累及系統(tǒng)/器官與主要臨床表現(xiàn)

鹽酸罌粟堿注射劑致ADR 累及系統(tǒng)/ 器官中，排名前3 的分別為皮膚及其附件損害、心率及心律紊亂、男性生殖系統(tǒng)損害，臨床主要表現(xiàn)為尿潴留、陰莖異常勃起、多形性室速、過敏性休克、大皰性表皮松解萎縮壞死型藥疹等。詳見表5。

表5 鹽酸罌粟堿注射液致藥品不良反應累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)（n=33）Tab.5 Systems/organs involved in adverse drug reactions caused by Papaverine Hydrochloride Injection and their clinical manifestation（n=23）

2.6 不合理用藥情況

23 例患者中，存在不合理用藥10 例。其中，溶劑選擇不適宜5 例（50.00%），超劑量用藥4 例（40.00%），療程不適宜1例（10.00%）。

3 討論

3.1 ADR 與患者年齡、性別的關系

各年齡段患者使用鹽酸罌粟堿注射劑均有可能發(fā)生ADR，特別是15～44 歲患者發(fā)生ADR 較多。陰莖海綿體內注射罌粟堿能治療陽痿及陰莖勃起障礙，尤其是青壯年男性患者臨床應用鹽酸罌粟堿注射劑較多，故ADR發(fā)生率升高。

3.2 ADR 與發(fā)生時間的關系

由表2 可知，鹽酸罌粟堿注射劑致ADR 發(fā)生時間最短的為用藥數(shù)秒后，最長的為用藥后3 個月，發(fā)生于用藥后10～30 min 的9 例（39.13%）以過敏反應為主，提示醫(yī)護人員應密切關注患者使用鹽酸罌粟堿注射劑的前30 min，并予適當?shù)慕o藥速度，以減少ADR 的發(fā)生。遲發(fā)型ADR 多與罌粟堿對平滑肌的非特異性松弛作用有關，故應延長患者用藥后的觀察時間，以便及時發(fā)現(xiàn)遲發(fā)型ADR并對癥處理。

3.3 ADR 與原患疾病的關系

23 例患者中，原患疾病主要有椎動脈供血不足、骨折、心絞痛、陽痿等，與罌粟堿的藥理作用基本相符。研究發(fā)現(xiàn)，罌粟堿具有抗痙攣作用，對血管、心臟、胃腸、膽道等平滑肌有直接松弛作用，臨床可用于治療缺血性腦血管病、腦血管痙攣、動脈栓塞、周圍血管性疾病、骨折手術后、內臟痙攣疼痛等［1-3］。罌粟堿對血管的松弛作用，可增加陰莖動脈血流泵入，使海綿竇擴張，減少靜脈血的回流，增加海綿體的內壓，從而引起陰莖勃起［4］，故陰莖海綿體內注射罌粟堿可用于診斷和治療陽痿。

3.4 ADR 與給藥途徑的關系

鹽酸罌粟堿注射劑藥品說明書中標注的用法為肌肉注射和靜脈注射。由表4可知，23例鹽酸罌粟堿注射劑致ADR的給藥途徑主要為靜脈滴注和肌肉注射，與藥品說明書基本一致。靜脈給藥起效快，是臨床最常用的給藥途徑。在短時間內向人體內輸注大量液體，人體會有自主的抗外界異物反應，易引起過敏反應［5］。靜脈注射過快，還有導致心臟房室傳導阻滯、心室顫動甚至死亡的危險［6］。鹽酸罌粟堿注射劑會對肌肉注射后的皮膚產生較強刺激，長期使用可能會導致注射部位紅腫、疼痛、硬結。楊媛等［7］的研究發(fā)現(xiàn)，改變給藥途徑如微量泵入可避免肌肉注射造成的注射部位發(fā)紅、腫脹或疼痛，也可避免因輸注速度過快引起的心臟房室傳導阻滯等情況。

目前，臨床治療中多使用冠狀動脈內注射罌粟堿的方式治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病經皮冠脈介入術（PCI）術中患者可能出現(xiàn)的冠脈痙攣、無復流、慢血流等ADR［8］。冠脈內注射罌粟堿可改善患者平滑肌的緊張和痙攣問題，促進血管擴張，松弛平滑肌，減少患者治療中低血壓的發(fā)生［9］。

陰莖海綿體內注射罌粟堿可用于診斷與治療勃起功能障礙，但單用罌粟堿注射劑有效率較低，且易發(fā)生轉氨酶升高、陰莖持續(xù)勃起、海綿體纖維化等ADR，臨床治療中已很少使用陰莖海綿體內注射鹽酸罌粟堿［10］。

3.5 ADR 與累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)的關系

本研究結果顯示，鹽酸罌粟堿注射劑致ADR 累及系統(tǒng)/器官包括皮膚及其附件損害、心率及心律紊亂、男性生殖系統(tǒng)損害、泌尿系統(tǒng)損害、胃腸系統(tǒng)損害等，主要臨床表現(xiàn)為尿潴留、陰莖異常勃起、多形性室速、過敏性休克、大皰性表皮松解萎縮壞死型藥疹等。鹽酸罌粟堿注射劑藥品說明書中指出，ADR 主要包括用藥后出現(xiàn)黃疸，眼及皮膚明顯黃染，提示肝功能受損；可出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲不振、便秘、頭痛、嗜睡及過敏反應；可引起注射部位發(fā)紅、腫脹或疼痛，快速給藥可使呼吸加深、面色潮紅、心跳加速、低血壓伴眩暈；過量時會有視力模糊、復視、嗜睡或（和）無力等；可出現(xiàn)血嗜酸性細胞、丙氨酸氨基轉移酶、堿性磷酸酶、天門冬氨酸氨基轉移酶及膽紅素水平升高。本研究結果顯示，患者多數(shù)ADR 與藥品說明書不一致，除面色潮紅、心率快、肝功能損害、低血壓、嘔吐外，其余未見。

罌粟堿可松弛平滑肌，增加輸尿管及膀胱括約肌的張力，易引起排尿困難、尿潴留［11］。陰莖異常勃起是陰莖海綿體內注射罌粟堿最常見的并發(fā)癥，主要與罌粟堿在體內發(fā)生藥物代謝異常或海綿體自身的病變導致平滑肌麻痹，不能及時恢復，靜脈瓣膜長時間閉合不能開啟有關［12］。文獻［13］報道，多形性室速可能與使用罌粟堿引起心室復極不一致有關，易造成嚴重的室性心律失常。其余如腹瀉、干咳等的發(fā)生機理尚不明確，有待進一步探討。

3.6 不合理用藥分析

鹽酸罌粟堿注射劑的解痙譜廣和其擴血管作用的可替代性并無足夠的臨床試驗數(shù)據(jù)，故暫不考慮超適應證用藥情況。其藥品說明書中明確以0.9%氯化鈉注射液作溶劑，本研究中有5 例使用葡萄糖注射液作溶劑，其安全性有待進一步研究。

藥品說明書中指出，緩慢肌肉注射，1 次30 mg，每日90～120 mg；靜脈注射，1 次30～120 mg，每3 h 1 次；緩慢靜脈點滴，用0.9%氯化鈉注射液稀釋后滴注，1次30 mg，每天90～120 mg，分3～4次給藥。本研究中，4例超劑量用藥主要表現(xiàn)為每天給藥1次，且單次給藥劑量過高，與藥品說明書中的用法用量不一致。如使用鹽酸罌粟堿注射劑60 mg 陰莖海綿體內注射，導致陰莖持續(xù)勃起。吳聲［4］認為，罌粟堿聯(lián)合酚妥拉明可降低異常勃起的發(fā)生率，罌粟堿用量應低于30 mg，年齡超過45 歲患者應低于45 mg；酚妥拉明用量應低于1 mg。

藥品說明書中未規(guī)定治療療程，但何秀云等［14］的研究顯示，鹽酸罌粟堿注射劑使用療程超過7 d 者屬療程不適宜。本研究中，1 例患者連續(xù)用藥3 個月，每周2～3 次，陰莖海綿體內注射鹽酸罌粟堿致陰莖海綿體硬結，考慮可能是注射鹽酸罌粟堿療程過長所致。

3.7 結語

鹽酸罌粟堿注射劑致ADR 涉及人體的多個組織和器官，臨床表現(xiàn)呈多樣性。鹽酸罌粟堿注射劑在臨床使用中存在速發(fā)或遲發(fā)的ADR 和不安全因素，甚至還存在致命的ADR［15］，醫(yī)護人員應按藥品說明書要求規(guī)范用藥，密切關注患者用藥后的病情變化及生命體征，選擇適當?shù)慕o藥途徑可減少鹽酸罌粟堿注射劑致ADR 的發(fā)生。但鹽酸罌粟堿注射劑藥品說明書中ADR 一項描述較簡單，建議藥品上市許可持有人積極開展上市后產品的安全性監(jiān)測，及時完善藥品說明書。