慢性乙型病毒性肝炎患者肝膽疾病輔助用藥應用分析*

林佳媛，肖鶯鶯

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院，上海 200025）

我國慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者約7 000萬例，其中慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者為2 000 萬至3 000萬例［1］。抗HBV 治療是慢性HBV 感染者最重要的治療措施，還有抗炎、抗氧化、保肝、抗纖維化、調節免疫等。HBV 感染后導致肝細胞炎性壞死是疾病進展的重要病理生理過程，抗炎、抗氧化和保肝治療可減輕肝臟的炎性損傷［2］。肝膽疾病輔助用藥是指能改善肝臟功能、促進肝細胞再生、增強肝臟解毒功能等的一系列用藥，包括促細胞再生類、降酶保肝、利膽保肝、抗炎保肝、解毒保肝等的用藥［3］。本研究中回顧性分析了2021 年在我院感染門診就診的CHB 患者的肝膽疾病輔助用藥情況，旨在為臨床合理用藥提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用醫院管理信息系統3.0（HIS 3.0）提取2021年在我院感染門診就診的CHB 患者（包括初診和復診）的相關信息，包括患者基本信息（年齡、性別、醫療卡號、就診日期等），肝膽疾病輔助用藥的藥品信息（藥品名稱、數量、規格、藥品金額、用法用量等），隨訪的肝功能血清學指標［丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉移酶（GGT）、總膽紅素（TBiL）、直接膽紅素（DBiL）］。初診患者由我院感染科醫師根據《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》［2］（以下簡稱《指南》）診斷標準，并通過臨床、實驗室檢查確診；復診患者的病史資料必須記錄既往CHB 臨床診斷、實驗室檢查等信息，同時由我院感染科醫師進一步診斷和評估病史記錄。

1.2 方法

根據限定日劑量（DDD）計算用藥頻度（DDDs）、限定日費用（DDC）、藥物利用指數（DUI），分析肝膽疾病輔助用藥情況。本研究中，藥品的DDD 參考世界衛生組織（WHO）推薦值，結合《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》［4］、《陳新謙新編藥物學（第18 版）》［5］，以及藥品說明書中成人平均日劑量確定DDD。DDDs=藥品年消耗總量/該藥DDD，代表對該藥的選擇性傾向。DDC=藥品總金額/該藥DDDs，代表藥物價格水平。B/A=藥品銷售金額排序/DDDs 排序。B/A 接近1，表明銷售金額與DDDs同步性良好；B/A<1，表明藥價偏高而使用率偏低；B/A >1，表明藥價偏低而使用率偏高。DUI=DDDs/實際總用藥天數，用于評價藥物使用的合理性。DUI 接近1，表明用藥合理；DUI <1，表明實際用藥量低于常規用藥量；DUI>1，表明實際用藥量高于常規用藥量。

選取有至少2 次肝功能血清學指標監測記錄且監測期間固定使用肝膽疾病輔助用藥方案和規律配藥的CHB 患者，比較前后2 次的肝功能指標。療效判定標準［6］：痊愈，肝功能血清學指標恢復正常；好轉，不低于2 項肝功能血清學指標恢復正常，或降低至原異常水平的50%以上；無效，肝功能血清學指標無明顯變化或指標加重。

1.3 統計學處理

采用Excel 2019 軟件統計數據，采用SPSS 19.0 統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。將有統計學意義的因素進行Logistic多因素回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況和肝膽疾病輔助用藥處方情況

2021 年，我院感染門診就診開具肝膽疾病輔助用藥的CHB 患者共772 例，占所有開具肝膽疾病輔助用藥患者的50.23%（772/1 537）。其中，男460 例（59.59%），女312 例（40.41%），男女比例為1.47∶1；平均年齡（46.5±15.0）歲，主要集中于30～69 歲（83.55%），其中30～39 歲年齡段患者占比最高（31.61%）。

CHB 患者肝膽疾病輔助用藥總處方1 807 份，占感染門診肝膽疾病輔助用藥的44.27%（1 807/4 082）。其中，68.46%的處方開具1 種肝膽疾病輔助用藥，排前3的單藥方案為熊去氧膽酸（20.75%）、雙環醇（19.81%）、甘草酸二銨（12.29%）；聯合用藥方案的處方中，二聯用藥、三聯用藥、開具超過3種肝膽疾病輔助用藥的處方分別占23.24%，4.93%，3.38%。詳見表1。

表1 肝膽疾病輔助用藥處方聯合用藥方案（n=1 807）Tab.1 Drug combination schemes of hepatoprotective drugs（n=1 807）

2.2 肝膽疾病輔助用藥的DDDs，DDC，B/A，DUI

2021年，我院感染門診的CHB患者主要使用了8種肝膽疾病輔助用藥。其中，DDDs排前3的分別為甘草酸二銨腸溶膠囊、熊去氧膽酸膠囊、雙環醇片（25 mg），提示臨床對這3種藥品的選擇傾向性大；藥品銷售金額排前3 的分別為熊去氧膽酸膠囊、雙環醇片（25 mg）、甘草酸二銨腸溶膠囊。根據DDDS和藥品銷售金額排序進一步分析B/A，甘草酸二銨腸溶膠囊B/A 為3.0，熊去氧膽酸膠囊為0.5，其余藥品較接近1；DDC 排前3 的分別為熊去氧膽酸膠囊、雙環醇片（25 mg）、雙環醇片（50 mg），提示這3種品規的藥品價格相對偏高；所有肝膽疾病輔助用藥的DUI 均未超過1，提示實際用藥量均未高于常規用藥量。詳見表2。

表2 肝膽疾病輔助用藥的DDDs，DDC，B/A，DUITab.2 DDDs，DDC，B/A and DUI of hepatoprotective drugs

2.3 門診CHB 患者肝功能指標的影響因素

有至少2 次肝功能血清學指標監測記錄且監測期間固定使用肝膽疾病輔助用藥方案和規律配藥的CHB患者占37.31%（288/772）。單因素分析結果顯示，年齡、ALT 和AST 水平及使用含雙環醇片的方案對CHB患者肝功能指標有顯著影響（P<0.05）。詳見表3。Logistic 多因素分析結果顯示，ALT 水平異常的CHB 患者肝功能指標改善更顯著（P<0.05）。詳見表4。

表4 影響門診CHB患者肝功能指標的Logistic多因素回歸分析結果Tab.4 Logistic regressions analysis results of factors affecting liver function of CHB outpatients

3 討論

3.1 患者基本情況和肝膽疾病輔助用藥處方分析

本研究中CHB 男性患者較女性多，與文獻［7-8］的報道結果一致；30～39 歲年齡段患者占比最高，可能與成年男性的不良生活習慣（抽煙、喝酒）相關，危險因素的暴露機會更大，肝臟負擔加重，導致發病率增加［9］。《肝臟炎癥及其防治專家共識》［10］建議，同時使用的抗炎保肝藥物種類一般不宜過多，通常選用1～2種，最多不超過3種，且通常不推薦選用主要成分相同或相似的藥物聯用。我院感染門診主要使用的肝膽疾病輔助用藥共7 種，包括抗炎保肝類藥物復方甘草酸苷片、甘草酸二銨腸溶膠囊，解毒保肝類藥物水飛薊素膠囊，降酶保肝類藥物雙環醇片，促細胞再生類藥物多烯磷脂酰膽堿膠囊，利膽保肝類藥物熊去氧膽酸膠囊和茵梔黃顆粒，CHB 患者的肝膽疾病輔助用藥處方以單藥為主（68.46%），僅3.38%的患者聯合用藥超過3 種，且聯合用藥方案中重復用藥的不合理情況較少。

3.2 肝膽疾病輔助用藥的DDDs，DDC，B/A，DUI 分析

復方甘草酸苷片、甘草酸二銨腸溶膠囊屬甘草酸制劑，可用于肝功能異常的病毒性肝炎患者，只要存在肝臟炎性表現（ALT 和AST 水平異常）即可應用［11］。甘草酸二銨腸溶膠囊DDDs 排第1 位，且DDC 低于10 元，B/A 為3.0，提示甘草酸二銨腸溶膠囊的藥價低廉而使用率高，臨床更傾向于選擇該藥，在保證治療效果的前提下可減輕患者的經濟負擔。復方甘草酸苷片的DDDs排最末，且DDC 低于10 元，B/A 為1.0，提示該藥的銷售金額與DDDs 同步性良好。多烯磷脂酰膽堿是保護肝細胞膜的藥物，可用于肝酶異常的CHB 患者，出現肝臟炎性表現（ALT，AST，GGT 水平異常）時可應用，以改善肝臟生化指標［12］。多烯磷脂酰膽堿膠囊的DDDs和藥品總金額分別排第5位和第6位，B/A 為1.2，提示該藥的銷售金額與DDDs 同步性較好，DDC 接近10 元，CHB 患者使用該藥的負擔相對較小。雙環醇通過減輕炎性反應和氧化應激性損傷可穩定肝細胞膜和細胞器膜，改善線粒體功能，保護肝細胞核DNA 的結構和功能，抑制肝細胞凋亡和壞死，從而達到抗炎、保肝作用。在常規抗病毒治療基礎上，應用雙環醇治療CHB，可改善血清ALT 水平等肝臟生化指標，緩解肝纖維化的形成和進展，且治療安全性良好［13］。我院感染門診因雙環醇規格調整，2021年10月4日前開具雙環醇片（25 mg），之后調整為雙環醇片（50 mg），故雙環醇片（25 mg）較雙環醇片（50 mg）的DDDs 排序更靠前，藥品總金額更高，但兩者的B/A接近且均小于1.0，提示藥價相對偏高而使用率相對偏低。雙環醇片25 mg和50 mg 2個規格的DDC均偏高（分別為22.64元和19.23元），規格調整后，雙環醇片（50 mg）DDC下降，一定程度上減輕了患者的經濟負擔。水飛薊素的保肝作用機制包括抗氧化、抗炎、抗纖維化等，抗病毒藥物聯合水飛薊素可改善肝功能及肝纖維化程度，從而延緩和阻止疾病進展［14］。水飛薊素膠囊的DDDs 排第4 位，B/A 為1.0，且DDC 接近10 元，提示該藥銷售金額與DDDs 同步性良好，價格較低。肝膽疾病輔助用藥可改善CHB 所致膽汁淤積，我院感染門診配備的利膽保肝藥有熊去氧膽酸膠囊和茵梔黃顆粒。熊去氧膽酸膠囊通過親水性、有細胞保護作用和無細胞毒性的熊去氧膽酸來相對替代親脂性、去污劑樣的毒性膽汁酸，以及促進肝細胞的分泌和調節免疫功能來治療膽汁淤積性疾病；茵梔黃顆粒對膽汁淤積性肝病有一定治療作用，但尚需臨床積累更多的療效和安全性研究數據［15］。熊去氧膽酸膠囊的DDDs和藥品總金額分別排第2位和第1位，B/A 為0.5，提示該藥藥價偏高而使用率相對偏低；DDC排第1位，提示該藥藥價偏高，但其在膽汁淤積性肝病的治療作用不可替代，需根據臨床實際選擇是否開具。茵梔黃顆粒DDDs排第7位，提示臨床選擇該藥的傾向小，可能與臨床數據較少有關；B/A為1.0，提示該藥銷售金額與DDDs同步性良好。

所有肝膽疾病輔助用藥的DUI 均未超過1，提示處方用藥量均未超過常規用藥量。其中，復方甘草酸苷片的DUI 最低（0.64），是由于藥品說明書標示“成人通常1 次2～3 片，1 日3 次，可依據年齡、癥狀適當增減”，臨床處方習慣根據患者病情開具1～2 片，1 日3 次，故造成DUI偏低，但用法用量均合理。

3.3 門診CHB 患者肝功能水平的影響因素分析

有至少2次肝功能血清學指標監測記錄，監測期間使用固定肝膽疾病輔助用藥方案且規律配藥的CHB 患者占37.31%，該比例不高的原因可能為部分患者未長期在我院感染門診隨訪和監測肝功能，患者配藥不規律，監測期間調整過肝膽疾病輔助用藥方案等。單因素分析結果顯示，年齡低于40 歲、ALT 或AST 水平異常、使用含雙環醇片方案對CHB 患者肝功能水平影響較顯著（P<0.05）。雙環醇可提高伴ALT輕度升高的CHB患者ALT 的復常率［16］，進一步改善肝功能，綜合療效更好［17］。《指南》指出，對于肝組織炎癥明顯或ALT水平明顯升高的患者，可酌情使用抗炎、抗氧化和保肝治療［2］。本研究中Logistic多因素回歸分析結果顯示，ALT異常患者的肝功能水平改善更顯著（P<0.05），提示對于此類患者給予肝膽輔助用藥治療后，肝功能水平預后更佳。

3.4 本研究的不足

我院感染門診就診CHB 患者2021 年肝膽疾病輔助用藥臨床用藥情況如聯合用藥數量、DUI、銷售金額與DDDs 同步性等指標均較合理。此外，臨床用藥時需更關注ALT 水平正常CHB 患者的肝膽疾病輔助用藥方案并及時調整，確保臨床療效，同時注意臨床用藥的安全性和經濟性，合理用藥。但本研究為以診斷為CHB 且開具過肝膽疾病輔助用藥的門診患者為研究對象的回顧性研究，樣本量小，隨訪時間短，門診信息有限，今后擬收集更多病例進行統計分析，或在本研究基礎上開展肝膽疾病輔助用藥相關的前瞻性研究。同時，本研究中側重于肝膽疾病輔助用藥對CHB 患者肝功能水平的影響，未將抗病毒藥物對肝功能水平的影響納入分析，擬在后續研究中加以完善。