FOLFOX、SOX、mFOLFOX6方案用于治療晚期胃癌的臨床觀察

朱九榮 馮 瀟 李蕓蕊

作者單位：473000 河南省南陽市中心醫(yī)院

胃癌作為臨床最常見的上消化道惡性病變,其發(fā)病率僅次于肺癌,據(jù)不完全統(tǒng)計,我國胃癌發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于全球其他地區(qū),而從死亡率來看,死亡人數(shù)占因腫瘤致死人數(shù)的17.10%[1]。早期胃癌患者可通過根治性手術(shù)治愈,5年生存率超過90%,但由于早期胃癌無明顯體征及癥狀的改變,多數(shù)患者胃癌早期并無法準(zhǔn)確確診[2]。中期胃癌患者因術(shù)中無法完全保證清除病灶而可能出現(xiàn)后續(xù)再次復(fù)發(fā)的情況,其5年生存率較早期患者明顯降低[3]。超過50%患者一經(jīng)就診已是晚期,已無法手術(shù)干預(yù),故此化療為晚期癌癥患者的首選干預(yù)方式,其可延長患者生存周期且提高患者生活質(zhì)量,然而目前臨床并未存在絕對安全的標(biāo)準(zhǔn)化化療方案。為分析FOLFOX、SOX及mFOLFOX6三種化療方案用于治療晚期胃癌的近遠(yuǎn)期效果,特選取65例胃癌晚期患者納入研究,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),選取2019年1月至2021年1月本院接收的65例胃癌晚期患者作為此次研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合胃癌晚期診斷標(biāo)準(zhǔn)且病理學(xué)確診[4];②經(jīng)MRI或CT檢測存在至少1個可測量病灶;③入組前未接受過放療或化療;④預(yù)估生存周期超過3個月;⑤未合并其他惡性腫瘤;⑥患者知情同意本研究,接受持續(xù)隨訪且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①無病理學(xué)診斷結(jié)果;②過敏體質(zhì);③正在或已經(jīng)參加其他臨床試驗;④合并存在身體其他嚴(yán)重疾病;⑤存在精神障礙或認(rèn)知障礙無法配合評估。剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn):①化療期間無法保證按照療程到院堅持化療者;②因出現(xiàn)病情惡化或發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)無法繼續(xù)化療者;③因家庭或自身原因要求退出者;④隨訪過程失去聯(lián)系者。根據(jù)以上納入、排除、剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)最終入選65例胃癌晚期患者,以自主意愿選擇化療方案將其分為FOLFOX組、SOX組及mFOLFOX6組。FOLFOX組21例,男性16例,女性5例;年齡42～76歲,平均(56.18±6.42)歲;轉(zhuǎn)移部位:淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移14例,肝轉(zhuǎn)移5例,腎上腺轉(zhuǎn)移2例,其他部位轉(zhuǎn)移1例;臨床分期:Ⅱ期7例,Ⅲ期10例,Ⅳ期4例;病理類型:低分化腺癌11例,中分化腺癌7例,黏液腺癌2例,印戒細(xì)胞癌1例。SOX組25例,男性18例,女性7例;年齡44～80歲,平均(56.81±6.73)歲;轉(zhuǎn)移部位:淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例,肝轉(zhuǎn)移6例,腎上腺轉(zhuǎn)移2例,胰腺轉(zhuǎn)移1例,其他部位轉(zhuǎn)移1例;臨床分期:Ⅱ期8例,Ⅲ期12例,Ⅳ期5例;病理類型:低分化腺癌13例,中分化腺癌8例,黏液腺癌3例,印戒細(xì)胞癌1例。mFOLFOX6組19例,男性15例,女性4例;年齡41～78歲,平均(55.92±6.36)歲;轉(zhuǎn)移部位:淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13例,肝轉(zhuǎn)移4例,腎上腺轉(zhuǎn)移1例,胰腺轉(zhuǎn)移1例;臨床分期:Ⅱ期7例,Ⅲ期9例,Ⅳ期3例;病理類型:低分化腺癌12例,中分化腺癌5例,黏液腺癌1例,印戒細(xì)胞癌1例。3組基線資料比較無顯著差異,具可比性(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 化療藥品 亞葉酸鈣(H20094157,規(guī)格:100 mg,福建省閩東力捷迅藥業(yè)股份有限公司),氟尿嘧啶(H42021742,規(guī)格:10 ml∶0.25 g,遠(yuǎn)大醫(yī)藥(中國)有限公司),奧沙利鉑(H20213540,規(guī)格:10 ml∶50 mg,山東新時代藥業(yè)有限公司),替吉奧膠囊(H20080803,規(guī)格:25 mg,山東新時代藥業(yè)有限公司),左亞葉酸鈣(H20100155,規(guī)格:25 mg,齊魯制藥有限公司)。

1.2.2 化療方法 所有患者進(jìn)行心電圖、肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)等常規(guī)檢查,并予以護(hù)胃抑酸、護(hù)心、護(hù)肝、止吐、抗過敏等治療。

FOLFOX組予以FOLFOX化療方案進(jìn)行化療,于5%葡萄糖溶液500 ml加入100 mg/m2奧沙利鉑緩慢靜脈滴注2 h,于5%葡萄糖溶液500 ml加入200 mg/m2亞葉酸鈣緩慢靜脈滴注2 h,完畢后于5%葡萄糖溶液500 ml加入500 mg/m2氟尿嘧啶緩慢靜滴。1次/天,每2周重復(fù)1次,1個化療周期為3周,一共干預(yù)3個周期。

SOX組予以SOX化療方案進(jìn)行化療,第1天于5%葡萄糖溶液500 ml加入120 mg/m2奧沙利鉑緩慢靜脈滴注2 h,第1～14天80 mg/m2替吉奧膠囊口服,早晚飯后各口服一次即可,1個化療周期為3周,一共干預(yù)3個周期。

mFOLFOX6組予以mFOLFOX6化療方案進(jìn)行化療,于5%葡萄糖溶液500 ml加入130 mg/m2奧沙利鉑緩慢靜脈滴注2 h,于5%葡萄糖溶液500 ml加入200 mg/m2左亞葉酸鈣緩慢靜脈滴注2 h,以上藥液靜脈滴注完畢以400 mg/m2氟尿嘧啶靜推后,以微量泵靜脈注射2400～3000 mg/m2氟尿嘧啶46 h。1個化療周期為3周,一共干預(yù)3個周期。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效:參考實體瘤(RECIST)[5]評價標(biāo)準(zhǔn),完全緩解(CR)為病灶完全消失的持續(xù)時間超過4周;部分緩解(PR)為病灶縮小范圍超過50%;穩(wěn)定(SD)為病灶縮小范圍25%或增大不超過25%;疾病進(jìn)展(PD)為病灶增大超過25%;疾病客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/n×100%。②不良反應(yīng):統(tǒng)計所有患者化療期間不良反應(yīng)且按照美國國家癌癥研究所不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)(NCI)評估不良反應(yīng)分級。③隨訪及生存率:所有患者均為期12個月的隨訪,以死亡、復(fù)發(fā)等為終點事件。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3組臨床療效對比

FOLFOX組ORR為23.81%(5/21),SOX組ORR為32.00%(8/25),mFOLFOX6組ORR為26.32%(5/19),3組ORR對比無顯著差異(χ2值=0.720、P=0.698),見表1。

表1 3組臨床療效對比(例,%)

2.2 3組毒副作用發(fā)生情況對比

3組化療期間不良反應(yīng)有口腔炎癥、白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐及轉(zhuǎn)氨酶升高,其中3組口腔炎癥、白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血及轉(zhuǎn)氨酶升高對比,無顯著差異(P>0.05);而SOX組惡心嘔吐發(fā)生率為16.00%(4/25),顯著低于FOLFOX組的42.86%(9/21)及mFOLFOX6組的52.63%(10/19)(χ2=7.093、P=0.029),見表2。

表2 3組毒副作用發(fā)生情況對比(例,%)

2.3 3組不良反應(yīng)分級對比

3組口腔炎癥、白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血及轉(zhuǎn)氨酶升高不良反應(yīng)分級對比無顯著差異(P>0.05);FOLFOX組Ⅰ級惡心嘔吐6例、Ⅱ級2例、Ⅲ級1例;SOX組Ⅰ級惡心嘔吐2例、Ⅱ級1例、Ⅲ級1例,mFOLFOX6組Ⅰ級惡心嘔吐6例、Ⅱ級3例、Ⅲ級1例,SOX組惡心嘔吐分級顯著優(yōu)于FOLFOX組及mFOLFOX6組(P<0.05),見表3。

表3 3組不良反應(yīng)分級對比(例,%)

2.4 3組遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果比較

FOLFOX組平均無疾病進(jìn)展生存時間為6個月、平均生存時間為9個月,PFS為44.00%、OS為46.90%;SOX組平均無疾病進(jìn)展生存時間為8個月、平均生存時間為11個月,PFS為92.20%、OS為87.60%;mFOLFOX6組平均無疾病進(jìn)展生存時間為6個月、平均生存時間為9個月,PFS為57.90%、OS為63.2%。3組PFS、OS差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.736、6.276,P=0.013、0.043);見圖1。

圖1 3組患者生存情況對比

3 討論

胃癌作為全球惡性腫瘤發(fā)病率排名第五位、癌癥相關(guān)性死亡率第二位的惡性腫瘤,對于人們的生命健康及心理健康造成嚴(yán)重危害[6]。然因其早期癥狀、體征均不明顯,極易造成漏診情況,當(dāng)其局部病灶已為晚期或出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移時就已無法完全治愈。此時,治療方式從手術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)榛?而治療目標(biāo)從康復(fù)轉(zhuǎn)變?yōu)檠娱L患者生存周期以及提高生存質(zhì)量[7]。目前為止,諸多研究證明,化療可對患者生存期進(jìn)行延長,但目前還未存在完全安全且有效的化療方案[8]。雖然全身性化療療效更為顯著,但當(dāng)患者出現(xiàn)穿孔、梗阻、出血等并發(fā)癥時則不得不采取手術(shù)、內(nèi)鏡、放療等其他手段干預(yù)。

目前胃癌晚期患者姑息性化療方案為FOLFOX及mFOLFOX6兩種。FOLFOX化療方案將亞葉酸鈣、奧沙利鉑及氟尿嘧啶三種藥物聯(lián)合使用,而mFOLFOX6化療方案則是左亞葉酸鈣、奧沙利鉑及氟尿嘧啶三種藥物聯(lián)合使用。其中氟尿嘧啶的化療效果與二氫嘧啶脫氫酶的存在密不可分,此酶為氟尿嘧啶代謝限速酶,其活性增加則導(dǎo)致氟尿嘧啶化療效果下降,且其可作為預(yù)測氟尿嘧啶使用中不良反應(yīng)的一項指標(biāo)[9-10]。而奧沙利鉑作為一種二氨環(huán)己烷的鉑類化合物與氟尿嘧啶可產(chǎn)生協(xié)同作用[11]。亞葉酸鈣及左亞葉酸鈣均屬于生化調(diào)節(jié)劑,作用于各種消化道癌癥的輔助用藥,可增加化療效果[12]。SOX化療方案則將奧沙利鉑及替吉奧膠囊聯(lián)合使用,后者包含三種成分:替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀。替吉奧膠囊口服用藥后,替加氟則轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏硪种菩剀账岷铣擅?阻止脫氧胸苷酸轉(zhuǎn)化形成來對DNA合成形成干擾,以達(dá)成抗腫瘤之效,而吉美嘧啶可提高替加氟轉(zhuǎn)化的氟尿嘧啶的轉(zhuǎn)化濃度,對替加氟的療效進(jìn)行增強(qiáng)[13-14]。本研究結(jié)果顯示,FOLFOX組ORR為23.81%,SOX組ORR為32.00%,mFOLFOX6組ORR為26.32%,3組ORR對比無顯著差異,與夏琳等[15]研究結(jié)果相符,說明三種化療方案近期臨床療效相似。本研究結(jié)果顯示,SOX組惡心嘔吐發(fā)生率占比16.00%顯著低于FOLFOX組的42.86%及mFOLFOX6組的52.63%,且SOX組惡心嘔吐分級顯著優(yōu)于FOLFOX組及mFOLFOX6組,提示SOX化療方案較FOLFOX及mFOLFOX6化療方案用于晚期胃癌患者可降低其消化道反應(yīng)。究其原因:替吉奧膠囊中奧替拉西鉀成分在不影響替加氟及吉美嘧啶的效果的情況下,通過阻止氟尿嘧啶磷酸化來減輕患者的胃腸道反應(yīng)[16]。

晚期胃癌患者生存分析結(jié)果顯示,FOLFOX組平均無疾病進(jìn)展生存時間為6個月、平均生存時間為9個月,PFS為44.00%、OS為46.90%;SOX組平均無疾病進(jìn)展生存時間為8個月、平均生存時間為11個月,PFS為92.20%、OS為87.60%;mFOLFOX6組平均無疾病進(jìn)展生存時間為6個月、平均生存時間為9個月,PFS為57.90%、OS為63.2%;3組PFS、OS差異有統(tǒng)計學(xué)意義。可以看出SOX化療方案可明顯增加患者無疾病進(jìn)展生存時間及平均生存時間,而OS及PFS亦更佳。

綜上所述,FOLFOX、SOX及mFOLFOX6方案用于干預(yù)胃癌晚期患者的臨床療效相似,其中SOX方案可降低其消化道反應(yīng),明顯增加患者無疾病進(jìn)展生存時間及平均生存時間。然此次研究不足之處在于樣本量較少且來源較為單一,望后續(xù)開展橫斷式調(diào)查,早日找到安全、療效更佳的胃癌晚期患者化療方式。