血清CEACAM1、TM4SF1水平在乳腺癌組織中的表達(dá)及其臨床意義

李素彩 史中州 余花艷

作者單位：467000 河南省平頂山市第二人民醫(yī)院

研究報道,至2020年全世界范圍內(nèi)乳腺癌疾病的發(fā)病率達(dá)到了58.5/10萬,病死率達(dá)到了17.7/10萬,嚴(yán)重威脅患者的生命安全[1]。雖已經(jīng)進(jìn)行大量研究,但是關(guān)于乳腺癌疾病的發(fā)病原因有待進(jìn)一步研究,但目前均認(rèn)為乳腺癌發(fā)病機(jī)制、發(fā)病原因均與遺傳因素、環(huán)境因素及生活習(xí)慣等存在關(guān)系。近年來,在分子醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的前提下,越來越多研究學(xué)者致力于尋找與乳腺癌進(jìn)展有關(guān)的分子水平標(biāo)志物,且獲得了初步成果。癌胚抗原(carcinoembryonic Antigen,CEA)、糖類抗原15-3(carbohydrate antigen 15-3,CA15-3)均作為乳腺癌早期診斷標(biāo)志物,但是近年來研究稱,血清CEA、CA15-3水平用于診斷早期乳腺癌,假陽性率較高,且診斷結(jié)果的準(zhǔn)確性也易受到多種疾病的干擾,如肝硬化、結(jié)腸炎及肺病等。癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子1(carcino-embryonic antigen related cellular adhesion molecule 1,CEACAM1),是Ocklind等首次發(fā)現(xiàn),屬于免疫球蛋白超家族粘附分子,近年來,研究均表示CEACAM1是一種新型的癌癥分子,可通過介導(dǎo)細(xì)胞黏附過程參與多種生物學(xué)過程,如細(xì)胞分化、凋亡及侵襲等[2]。CEACAM1在結(jié)腸癌、前列腺癌及乳腺癌等均存在異常表達(dá),可能參與惡性腫瘤疾病進(jìn)展。四次跨膜蛋白1(transmembrane 4 L six family member 1,TM4SF1)屬于四次跨膜蛋白超家族成員之一,首次在肺癌中被發(fā)現(xiàn)[3]。TM4SF1在肺癌、乳腺癌及直腸癌等均存在明顯高表達(dá)。但是CEACAM1、TM4SF1在乳腺癌患者血清中的表達(dá)值得進(jìn)一步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2022年1月在本院就診的乳腺癌患者96例,納入標(biāo)準(zhǔn):①均符合2017版中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會制定的《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》中關(guān)于乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];②納入本次研究1年內(nèi)均未服用過影響血清CEACAM1、TM4SF1水平的藥物;③病理資料完整;④女性;⑤手術(shù)治療之前均未接受手術(shù)或者放化療等。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往存在精神疾病史者;②意識障礙患者;③合并其他惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)類疾病、血液系統(tǒng)類疾病史;④合并腎臟類、肝臟等重要疾病史者。年齡22～65歲,平均年齡(50.88±10.53)歲,腫瘤直徑:<4 cm 51例,≥4 cm 45例,病理類型:浸潤性41例,非浸潤性55例,雌激素受體:陰性26例,陽性70例,孕激素受體:陰性41例,陽性55例,病理分化程度:低分化39例,中高分化57例,TNM分期:Ⅰ+Ⅱ期47例,Ⅲ+Ⅳ期49例,轉(zhuǎn)移情況:無轉(zhuǎn)移52例,局部轉(zhuǎn)移28例,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移16例。

1.2 方法

收集研究對象空腹?fàn)顟B(tài)下肘部靜脈血3 mL,離心,3000 r/min,10 min,r為8 cm,獲取上層血清,并將其置于-80 ℃冰箱內(nèi)保存,72 h內(nèi)檢測完成。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清CEACAM1、TM4SF1水平,CEACAM1試劑盒來源于北京百奧萊科技有限公司,TM4SF1試劑盒來源于上海撫生實業(yè)有限公司。具體操作步驟嚴(yán)格依據(jù)說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血清CEACAM1、TM4SF1水平與乳腺癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系

血清CEACAM1、TM4SF1水平與乳腺癌年齡、腫瘤直徑、病理類型、雌激素受體、孕激素受體均無關(guān),P>0.05,與病理分化程度、TNM分期、轉(zhuǎn)移情況均有關(guān),P>0.05,見表1。

表1 乳腺癌患者血清CEACAM1、TM4SF1水平與臨床病理參數(shù)的關(guān)系

2.2 血清CEACAM1、TM4SF1水平對乳腺癌的診斷效能分析

血清CEACAM1、TM4SF1水平聯(lián)合診斷效能均較單一診斷效能高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。具體內(nèi)容見表2、圖1。

圖1 血清CEACAM1、TM4SF1水平診斷乳腺癌的ROC曲線

表2 血清CEACAM1、TM4SF1水平對乳腺癌的診斷效能分析

3 討論

近年來,因人口老齡化、生活習(xí)慣等發(fā)生變化,乳腺癌疾病呈現(xiàn)上升趨勢,且具有年輕化趨勢[5]。手術(shù)治療、放化療、靶向治療等技術(shù)不斷進(jìn)步,有效改善患者預(yù)后恢復(fù)。因乳腺癌早期癥狀不明顯,待癥狀明顯時大部分已進(jìn)入至中晚期階段,即使采用綜合治療,患者預(yù)后恢復(fù)也較難改善,患者生存時間并未明顯延長[6]。由此,早期診斷、延長患者生存期尤為重要。臨床上對于乳腺癌早期篩查主要通過影像學(xué)檢查、血清標(biāo)志物等,如CEA、CA15-3等,但靈敏度較低,因此,積極尋找靈敏度高標(biāo)志物具有重要意義。

細(xì)胞黏附分子表達(dá)水平異?？蓪?dǎo)致細(xì)胞調(diào)控機(jī)制障礙,進(jìn)而引起腫瘤細(xì)胞黏附能力下降,進(jìn)而從腫瘤原發(fā)灶上脫離逐漸形成游離細(xì)胞,細(xì)胞外基質(zhì)受損,進(jìn)而導(dǎo)致大量腫瘤細(xì)胞突破結(jié)締組織,最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生浸潤和遷移[7]。細(xì)胞黏附分子異常表達(dá)在腫瘤疾病進(jìn)展中具有作用。CEACAM1基因主要位于染色體19q13.2,廣泛表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等可通過p27、CEA等調(diào)控細(xì)胞黏附過程[8]。研究表示[9],CEACAM1基因在甲狀腺癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá),且表達(dá)水平越高腫瘤惡性腫瘤程度越高。又如康照鵬等人的研究稱[10],研究表示CEACAM1基因在腎細(xì)胞癌組織表達(dá)較正常組織低,且還發(fā)現(xiàn)下調(diào)CEACAM1基因表達(dá),可促進(jìn)腎細(xì)胞癌的發(fā)生和發(fā)展。上述研究說明CEACAM1基因在不同腫瘤疾病中具有不同作用。而本研究結(jié)果也顯示,與對照組比較,觀察組血清CEACAM1水平更高。本研究結(jié)果還顯示,CEACAM1蛋白表達(dá)水平與病理分化程度、TNM分期、轉(zhuǎn)移情況有關(guān),且分化程度越低、TNM分期越高、轉(zhuǎn)移程度越高CEACAM1蛋白表達(dá)水平越高,分析其原因可能與CEACAM1介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞黏附存在關(guān)系。研究稱[11],上調(diào)CEACAM1表達(dá)可對機(jī)體T細(xì)胞活性發(fā)揮抑制作用,進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞免疫逃逸,最終促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展。

四跨膜蛋白超家族主要特征為含有四個高度保守的跨膜結(jié)構(gòu),可與細(xì)胞表面跨膜蛋白形成復(fù)合物,調(diào)控腫瘤細(xì)胞生物行為[12]。TM4SF1位于染色體3q25.1,可將細(xì)胞外信號送至細(xì)胞質(zhì),主要參與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化調(diào)控過程。研究稱[13],TM4SF1可通過促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞EMT進(jìn)程,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移等。又有研究稱[14],TM4SF1可通過相關(guān)信號通路,促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞生物學(xué)行為。本次研究結(jié)果顯示,與對照組比較,觀察組患者血清TM4SF1水平更高,與目前研究結(jié)果報道具有一致性。且還發(fā)現(xiàn)血清TM4SF1水平與乳腺癌組織病理分化程度、TNM分期、轉(zhuǎn)移情況均有關(guān)。此項研究結(jié)果表明TM4SF1水平可能與乳腺癌惡性程度存在關(guān)系,分析其原因可能與調(diào)控細(xì)胞EMT過程中有關(guān)。又有研究稱[15],上調(diào)TM4SF1表達(dá)水平,可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞EMT,最終促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞生物學(xué)行為。ROC曲線分析顯示,血清CEACAM1、TM4SF1水平聯(lián)合診斷效能均較單一診斷效能高,AUC為0.881,表明CEACAM1、TM4SF1可作為乳腺癌早期診斷標(biāo)志物,且聯(lián)合診斷效能更高。

綜上所述,血清CEACAM1、TM4SF1水平均在乳腺癌患者中呈現(xiàn)高表達(dá),且與病理分化程度、TNM分期、轉(zhuǎn)移情況均有關(guān),可作為疾病診斷標(biāo)志物,聯(lián)合診斷效能更高。