妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤患者血hCG轉陰時間的相關因素分析*

羅 勤,孫欣慰,韓 健,郭建新

(陸軍特色醫(yī)學中心婦產科,重慶 400042)

妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia,GTN)是一種起源于胎盤的罕見腫瘤,包括侵襲性葡萄胎、絨毛膜癌,以及稀有的胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤和上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤[1-2]。滋養(yǎng)細胞分泌的人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)是GTN非常敏感的腫瘤標志物,亦是GTN診斷和治療的關鍵指標[3]。GTN的主要治療原則是以化學治療(以下簡稱化療)為主要方式,輔以手術治療、放射治療、靶向治療或免疫治療,具體的診斷和治療方案依據國際婦產科聯合會(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)制定的指南[2,4]。目前GTN的治愈率高達90%[1,5],但仍有25%左右的GTN患者可能出現化療耐藥或治愈后復發(fā),一旦出現化療耐藥或復發(fā),治愈將變得更加困難[6]。

長期化療可能會引發(fā)一系列并發(fā)癥和不良影響,包括但不限于焦慮、抑郁、性功能障礙及與生育相關的困擾,從而降低患者的生活質量[7-8]。目前尚不清楚患者自身及疾病相關因素與GTN化療預后的關系。本研究回顧性分析了2010—2020年本院收治的GTN患者的臨床資料,旨在探討影響血hCG轉陰時間的相關因素,以明確化療后hCG的下降速率(hCG decrease post chemotherapy rate,HDPCR)是否能預測GTN患者hCG轉陰的化療療程數。

1 資料與方法

1.1 一般資料

利用電子病例系統(tǒng)回顧性地收集2010年1月至2020年12月于本院接受治療的126例GTN患者的臨床資料。所有患者均接受全面的醫(yī)學評估,包括詳細的病史采集、體格檢查,血hCG水平測量,以及胸部X射線或胸部CT和盆腔超聲影像。納入標準:(1)滿足FIGO制定的GTN診斷標準[2];(2)初治患者病史資料完整。排除標準:(1)胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤、上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤及非GTN者;(2)未接受化療或因各種原因導致化療延誤者;(3)在研究期間接受院外治療而導致hCG水平不詳者;(4)合并其他惡性腫瘤及重要臟器功能損害者。本研究已通過本院倫理委員會批準[批準號:醫(yī)研倫審(2021)第249號],因本研究為回顧性研究,經倫理委員會批準免除患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1樣本量估算與資料收集

樣本量估算:因GTN患者發(fā)病率不高,故本研究采用十分之一法則(10 events per variable,10EPV)估算樣本量,以確保每個預測參數至少有10個事件被考慮納入預測模型中。最終121例GTN患者納入本研究。通過電子病歷系統(tǒng)收集患者的臨床資料,包括年齡、前次妊娠性質、距前次妊娠時間、治療前hCG水平、病理診斷、FIGO預后評分、是否有轉移病灶、子宮病灶最大徑、一線化療方案、HDPCR及hCG轉陰前是否行子宮切除術。根據FIGO預后評分將患者分為低危(0～4分)、中危(5～6分)及高危(≥7分)。HDPCR包括第1個療程化療后hCG的下降速率(hCG decrease post 1st chemotherapy rate,HDPCR1)和第2個療程化療后hCG的下降速率(hCG decrease post 2nd chemotherapy rate,HDPCR2)。

1.2.2定義

hCG轉陰時間被定義為GTN患者開始治療到hCG水平降至正常(血hCG<5 IU/L)的時間間隔,其所施予的化療療程數(不包括鞏固治療)則被定義為hCG轉陰療程數,本研究以hCG轉陰療程數反映hCG轉陰時間。終點事件被定義為GTN患者血hCG轉陰。

1.2.3隨訪

所有患者末次化療后再隨訪6個月。隨訪結局和終止隨訪時間:(1)GTN患者血hCG水平降至正常者,終止時間為第1次正常血hCG水平出現的時間;(2)血hCG水平未降至正常但中途失訪者,終止時間為末次隨訪時間;(3)因與研究無關的原因去世者,終止時間為患者死亡時間;(4)隨訪結束未出現hCG轉陰者,終止時間為研究結束時間。

1.3 統(tǒng)計學處理

使用SPSS26.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數資料用頻數或構成比表示,當各分組間實際頻數均>5時,采用χ2檢驗;當各分組間存在實際頻數<5時,采用Fisher確切概率法。以M(Q1,Q3)描述hCG轉陰療程數,單因素分析采用Kaplan-Meier,并繪制Kaplan-Meier生存曲線;將P<0.2的影響因素納入多因素分析,采用向前逐步法構建Cox比例風險回歸模型分析影響血清hCG轉陰時間的因素。以α=0.05為檢驗水準,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 臨床特征

126例GTN患者有5例失訪,失訪率為3.97%,最終121例患者參與本研究。患者年齡16～56歲,中位年齡36歲。其一線化療方案包括:5-氟尿嘧啶 (5-Fluorouraci,5-FU)、氨甲蝶呤(Methotrexate,MTX)、放線菌素-D(Actinomycin D,Act-D)、5-FU+Act-D、EMA-CO方案(依托泊苷+MTX+Act-D/環(huán)磷酰胺+長春新堿)、BEP方案(順鉑+依托泊苷+博來霉素)。FIGO預后評分為1～18分,其中低危67例、中危18例、高危36例,4例患者FIGO預后評分>12分。低危患者中29.8%(20/67)發(fā)生轉移,中危患者中44.4%(8/18)發(fā)生轉移,高危患者中72.2%(26/36)發(fā)生轉移,且FIGO預后評分>12分的4例患者均發(fā)生轉移。除了FIGO預后評分為18分的患者為卵巢轉移及2例高危患者為陰道轉移外,其余均為肺轉移。30例患者在hCG轉陰前行子宮切除術,其中10例在初始化療前即行子宮切除術。9例患者在第1個療程化療后即出現了血hCG轉陰現象,故在計算HDPCR2時只有112例患者。總體中位血hCG轉陰時間為85 d,總體中位血hCG轉陰療程數為3個療程。患者的基本臨床特征見表1。

表1 各臨床因素與血hCG轉陰時間的關系(n=121)

2.2 血hCG轉陰時間的影響因素分析

單因素分析結果顯示,距前次妊娠時間(P=0.002)、治療前血hCG水平(P=0.007)、一線化療方案(P=0.025)、HDPCR1(P<0.001)、HDPCR2(P=0.008)及hCG轉陰前是否行子宮切除術(P=0.012)與血hCG轉陰時間有關,見表1。生存分析曲線見圖1。

A:距前次妊娠時間;B:HDPCR1;C:HDPCR2;D:一線化療方案;E:治療前血hCG水平;F:hCG轉陰前是否行子宮切除術。

將單因素分析中P<0.2的變量通過Cox比例風險模型進行多因素分析,結果顯示,治療前血hCG水平(P<0.001)、HDPCR1(P<0.001)及HDPCR2(P=0.042)與血hCG轉陰時間相關,見表2。因本研究將血hCG轉陰定義為結局事件,故治療前血hCG高水平為血hCG轉陰時間較長的獨立危險因素,而HDPCR1及HDPCR2較高為血hCG轉陰時間較長的保護因素。

表2 hCG轉陰時間臨床影響因素的多因素分析

2.3 臨床因素與HDPCR1的關系

前次妊娠性質(P=0.024)、距前次妊娠時間(P=0.011)、FIGO預后評分(P<0.001)、子宮病灶最大徑(P=0.019)、一線化療方案(P=0.002)與HDPCR1有關,見表3。

表3 各臨床因素與HDPCR1的關系(n)

3 討 論

hCG轉陰時間與GTN患者的治療過程相關,轉陰時間越長,患者的心理負擔可能越重,化療所產生的毒副作用亦可能越嚴重[9]。因此,本研究通過分析各臨床因素與GTN患者hCG轉陰時間的關系,從而識別出影響GTN患者預后的獨立危險因素,以指導臨床治療。

GTN在高齡人群的發(fā)病率較高[10]。有研究通過刪除年齡評分或改變年齡評分來修改FIGO預后評分系統(tǒng),結果均沒有明顯提高一線治療或整體治療對患者治療效果的預測能力[11],故該研究認為年齡與GTN預后并無相關性。2018年北京協和醫(yī)院回顧性分析了2002—2013年在該院診治的1 420例GTN患者的臨床數據,結果發(fā)現年齡不是患者預后的獨立影響因素[12]。本研究亦未發(fā)現GTN患者年齡與血hCG轉陰時間相關。但有學者通過對7 761例葡萄胎患者進行預后隨訪發(fā)現,其中20例患者發(fā)展為GTN,通過單因素分析后得出葡萄胎妊娠在hCG監(jiān)測期結束后發(fā)生GTN的危險因素是年齡≥45歲,故該研究建議年齡≥45歲的葡萄胎患者應將hCG監(jiān)測期延長30個月[13]。目前,年齡是否與GTN預后相關尚未可知,但延長高齡人群隨訪時間有助于GTN耐藥或復發(fā)患者的早發(fā)現、早診斷及早治療。

有學者對993例低危GTN患者進行回顧性分析發(fā)現,前次妊娠性質是低危GTN患者復發(fā)的獨立危險因素,非葡萄胎妊娠后GTN的復發(fā)風險是葡萄胎妊娠后GTN復發(fā)的8.66倍(P=0.004)[14]。同時也有學者對2002年1月至2015年12月北京協和醫(yī)院收治的143例FIGO預后評分≥12分的GTN患者病歷資料進行了回顧性分析,結果發(fā)現前次妊娠性質為非葡萄胎妊娠的患者預后較差[15]。本研究結果顯示,121例GTN患者中78.5%前次妊娠為葡萄胎妊娠。雖然本研究結果未發(fā)現前次妊娠性質與血hCG轉陰時間的關系,但前次妊娠是否為葡萄胎妊娠與患者HDPCR1有關。這可能是因為非葡萄胎妊娠的患者在妊娠終止后未進行足夠的hCG水平監(jiān)測,導致異常hCG變化的延遲檢測。因此,作者建議不論妊娠的性質如何,在妊娠終止后均應定期監(jiān)測hCG水平,從而對GTN患者做到早診斷、早治療。

腫瘤大小通常被認為是腫瘤負荷的一種衡量指標[16]。然而,在本研究中不論如何修改子宮病灶最大徑大小的分組方法,均未發(fā)現其與血hCG轉陰時間明顯相關。有研究報道,最大腫瘤直徑并不是影響GTN患者預后的獨立危險因素[12]。腫瘤并不總是完全由腫瘤細胞組成,還可能包括纖維組織或正常結構。有研究認為,腫瘤大小不一定總是與腫瘤負荷有關,而腫瘤細胞比例可能與腫瘤負荷更為相關[16]。故在后續(xù)研究中可嘗試分析腫瘤細胞比例與hCG轉陰時間的相關性。

本研究結果顯示hCG轉陰前是否行子宮切除術與血hCG轉陰時間有關(P<0.001),hCG轉陰前行子宮切除術的患者其中位轉陰療程數為5個療程,而hCG轉陰前未行子宮切除術的患者的中位轉陰療程數為3個療程,故作者認為這種影響不是手術本身造成的。需要行子宮切除術的患者大多數臨床診斷為絨癌且術前化療效果不佳,這恰好是導致GTN患者需要更長hCG轉陰時間的主要原因。

有研究將FIGO預后評分分為低風險(0～4分)、中風險(5～6分)、高風險(7～12分)和超高風險(≥13分)4個組,回顧性分析FIGO預后評分對GTN預后的影響,結果發(fā)現:中風險組出現化療耐藥的風險較高,超高風險組出現復發(fā)的風險較高[17]。有學者對431例中風險(FIGO預后評分5～6分)GTN患者進行回顧性分析發(fā)現,約60%的患者通過單藥化療可以獲得緩解;而幾乎所有剩余患者則需通過隨后的多藥化療才能獲得完全緩解[18]。本研究中FIGO預后評分與血hCG轉陰時間無明顯相關性,這可能是因為FIGO預后評分與hCG轉陰時間的相關性不在于FIGO預后評分高低及hCG轉陰時間長短,而在于不同FIGO預后評分影響治療方案的選擇,從而導致hCG轉陰時間的差異。故作者認為,GTN治療方案的選擇尤為重要,中風險(FIGO預后評分5～6分)患者可酌情考慮使用多藥化療。

本研究多因素分析結果顯示,治療前血hCG高水平是血hCG轉陰時間較長的獨立危險因素,這與大多數研究結果一致[19-20]。治療前hCG水平較高可能需要額外的化療療程,甚至可能需要聯合化療方案[20-23]。研究發(fā)現,約100 000個滋養(yǎng)細胞可產生約1 U hCG,而hCG水平越高,GTN負荷越大,化療產生耐藥的風險也越大[24]。治療前hCG水平>10 000 IU/L(OR=5.0,95%CI:2.5～10.4)和hCG水平>100 000 IU/L(OR=14.3,95%CI:4.7～44.1)可獨立預測單藥耐藥[25]。故治療前hCG水平與GTN預后明顯相關,hCG水平越高,預后越差,可將治療前hCG水平設定多個分組界限,分析其對GTN預后的影響,為臨床治療提供可靠證據。

本研究發(fā)現HDPCR1和HDPCR2較高是血hCG轉陰時間較長的保護因素,HDPCR越高,血hCG轉陰時間可能越短。有研究通過hCG動力學的數學建模發(fā)現,化療后殘余的hCG水平可能是單藥化療耐藥的早期預測因子[21-22]。另有研究發(fā)現,原發(fā)性高危GTN 中的EMA-CO耐藥性可通過hCG回歸曲線結合化療第5個療程時hCG的截斷值(118.6 mIU/mL)來預測[26]。故作者認為,治療過程中血hCG水平的變化情況可以用來預測GTN患者的疾病進展情況,在治療過程中密切監(jiān)測血hCG水平,并根據血hCG水平的變化及時調整化療方案,有助于獲得更好的治療效果。

根據FIGO預后評分系統(tǒng),年齡、前次妊娠性質、距前次妊娠時間、子宮病灶最大徑和轉移部位都被視為GTN患者預后的影響因素[1]。然而,在本研究中,年齡、子宮病灶最大徑和轉移狀態(tài)(是否有轉移病灶)等變量并未顯示出與血hCG轉陰時間有關。在分析過程中,嘗試通過不同方式進行年齡和子宮病灶最大徑大小分組,但仍未觀察到其與hCG轉陰時間有關。但在分析各臨床因素與HDPCR1的關系時發(fā)現,前次妊娠性質、距前次妊娠時間、FIGO預后評分、子宮病灶最大徑、一線化療方案均與HDPCR1存在相關性。作者分析可能是因為本研究樣本量偏小,導致部分變量未顯示出相關性,可考慮在后續(xù)研究中進一步擴大樣本量,以明確這部分變量與GTN患者血hCG轉陰時間的關系。

綜上所述,前次妊娠性質、距前次妊娠時間、FIGO預后評分、子宮病灶最大徑、一線化療方案均與HDPCR1存在相關性。治療前血hCG高水平是血hCG轉陰時間較長的獨立危險因素,而HDPCR1及HDPCR2越高是血hCG轉陰時間較長的保護因素。嚴密監(jiān)測血HCG的變化情況,結合FIGO預后評分,堅持個體化治療是治療GTN的關鍵。但由于本研究為回顧性分析,無健康者和良性疾病對照,且納入病例來自單一中心,樣本量較小,可能導致結果偏倚。后續(xù)將進行大規(guī)模的、多中心的前瞻性臨床研究來驗證結果的可靠性。