貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床療效分析*

黃文輝,鄧運(yùn)明,黃曉春,陳騰云,蘇曉燕

(東莞東華醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,廣東東莞 523000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種多因素參與,累及全身多系統(tǒng)、多臟器,且以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病[1]。目前臨床上的治療藥物主要包括激素和免疫抑制劑,但激素的不良反應(yīng)隨劑量增加及使用時(shí)間延長而增多,免疫抑制劑的使用也可能造成器官損害及感染風(fēng)險(xiǎn)。SLE的發(fā)病與B細(xì)胞刺激因子(B lymphocyte stimulator,BLyS)水平升高相關(guān),針對(duì) B 細(xì)胞的靶向治療是目前SLE治療的主要方向。貝利尤單抗(Belimumab)是近年來被批準(zhǔn)用于治療SLE的新藥,通過抑制可溶性 BLyS 的生物活性來抑制 B 細(xì)胞的分化,減少活化 B 細(xì)胞和漿細(xì)胞的數(shù)量[2-3]。國外已有大量的臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究表明其具有良好的臨床療效和安全性[4-6]。而貝利尤單抗在中國剛上市不久,國內(nèi)用于治療SLE的相關(guān)臨床研究仍較少。因此本研究旨在探討貝利尤單抗治療中、重度活動(dòng)性SLE真實(shí)世界臨床中的療效及安全性,為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月至2022年3月在本院風(fēng)濕免疫科就診的60例中、重度活動(dòng)性SLE患者為研究對(duì)象。根據(jù)患者是否使用貝利尤單抗治療將患者分為對(duì)照組(激素+免疫抑制劑)30例和試驗(yàn)組[激素+免疫抑制劑+貝利尤單抗(≥8次)]30例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合1997年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(American College of Rheumatology,ACR)關(guān)于SLE的修訂分類標(biāo)準(zhǔn)[7]或2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism,EULAR)SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[8];(2)年齡≥18歲,抗核抗體(ANA)陽性和/或抗雙鏈DNA抗體(Ds-DNA)陽性;(2)SLE疾病活動(dòng)指數(shù)-2K(SLEDAI-2K) 評(píng)分[9]≥8分;(3)入組前受試者接受穩(wěn)定的SLE治療方案至少30 d;(4)4個(gè)月內(nèi)未使用過貝利尤單抗。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)接受貝利尤單抗治療時(shí)被納入其他SLE臨床試驗(yàn);(2)接受貝利尤單抗治療前30 d內(nèi)需要治療干預(yù)的重度活動(dòng)性中樞神經(jīng)SLE;(3)具有重要器官移植或造血干細(xì)胞/細(xì)胞/骨髓移植或腎移植史;(4)需要治療的急性、慢性感染:乙型肝炎或丙型肝炎陽性、HIV陽性等;(5)使用靜脈輸注環(huán)磷酰胺或其他生物制劑(IL-6/CD20/TNFi/阿巴西普等)。本研究已通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào)2021-KY-025)。

1.2 方法

所有患者均給予甲潑尼龍及免疫抑制劑治療。兩組患者使用的免疫抑制劑主要包括羥氯喹、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)。試驗(yàn)組治療方案:激素+免疫抑制劑+貝利尤單抗(10 mg/kg,共8次,按照首次用藥后每2個(gè)月用藥1次,連用2次,之后每4個(gè)月用藥1次,連用5次);對(duì)照組治療方案:激素+免疫抑制劑。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

由本院風(fēng)濕免疫科專職醫(yī)生負(fù)責(zé)收集患者臨床資料,評(píng)估SLE患者在治療過程中的疾病狀況及藥物使用的變化情況。分別在基線及治療第3、6、9、12個(gè)月時(shí)評(píng)估患者疾病活動(dòng)度、激素(甲潑尼龍片)用量、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)(包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功、補(bǔ)體、Ds-DNA等)及不良事件發(fā)生。主要有效性終點(diǎn)為SLE 應(yīng)答指數(shù)(SRI-4)應(yīng)答率[10],須同時(shí)滿足以下3項(xiàng):(1)SLEDAI-2K評(píng)分與基線相比減少≥4分且要求完全消除≥1種疾病表現(xiàn);(2)任意器官系統(tǒng)無惡化且無新的英倫三島狼瘡性評(píng)估組(BILAG)A類器官評(píng)分,和≤1個(gè)新的BILAG B類器官評(píng)分;(3)總體狀況無惡化,患者總體病情評(píng)估(PGA)未見加重,PGA自基線增加<0.3分。次要終點(diǎn):SLEDAI-2K評(píng)分、Ds-DNA、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、甲潑尼龍片用量、血尿常規(guī)、肝腎功等指標(biāo)變化。安全性評(píng)價(jià):記錄12個(gè)月內(nèi)包括輸液反應(yīng)、超敏反應(yīng)、胃腸道癥狀和感染等在內(nèi)的不良事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者的性別比、年齡、病程、SLEDAI-2K評(píng)分、Ds-DNA、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、甲潑尼龍片用量等比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。兩組患者均應(yīng)用甲潑尼龍片、羥氯喹和MMF治療,基線時(shí)兩組羥氯喹和MMF初始劑量基本一致,在治療過程中基本無變化。

表1 兩組治療前基線資料比較

2.2 兩組患者主要有效性終點(diǎn)SRI-4應(yīng)答率比較

從治療第3個(gè)月開始,試驗(yàn)組SRI-4應(yīng)答率高于對(duì)照組,并持續(xù)保持至治療第12個(gè)月試驗(yàn)結(jié)束。治療12個(gè)月時(shí),試驗(yàn)組的SRI-4應(yīng)答率明顯高于對(duì)照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者SRI-4應(yīng)答率比較[n(%)]

2.3 兩組患者治療前、后的臨床癥狀、臟器受累狀況比較

治療前,試驗(yàn)組和對(duì)照組患者臨床癥狀相近,臟器受累多為肌肉骨骼、血液系統(tǒng)、腎臟和皮膚黏膜。治療12個(gè)月時(shí),兩組患者多數(shù)臨床癥狀和臟器受累均有不同程度改善,其中兩組患者白細(xì)胞下降、血紅蛋白下降、白蛋白下降、肌肉骨骼受累均較治療前明顯改善,試驗(yàn)組腎臟受累較治療前明顯改善,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而在白蛋白下降、腎臟受累的改善方面,試驗(yàn)組較對(duì)照組更為明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前、后的臨床癥狀、臟器受累狀況比較[n(%)]

2.4 兩組患者治療過程中的SLEDAI-2K、Ds-DNA、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4及甲潑尼龍片用量比較

在治療3、6、9、12個(gè)月,兩組患者的SLEDAI-2K評(píng)分、Ds-DNA、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4及甲潑尼龍片用量均較本組治療前有明顯的改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療12個(gè)月,試驗(yàn)組SLEDAI-2K評(píng)分較對(duì)照組降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療9、12個(gè)月,試驗(yàn)組患者補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4較對(duì)照組明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而在治療3、6、9、12個(gè)月,試驗(yàn)組甲潑尼龍片用量較對(duì)照組明顯減少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療過程中的SLEDAI-2K、Ds-DNA、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4及甲潑尼龍片用量比較

2.5 兩組患者治療期間的安全性情況分析

試驗(yàn)組患者治療期間發(fā)生感染相關(guān)不良事件12例,其中上呼吸道感染6例,尿路感染4例,帶狀皰疹病毒感染1例,肺部感染1例,給予對(duì)癥治療后感染均好轉(zhuǎn)。對(duì)照組患者治療期間發(fā)生感染相關(guān)不良事件13例,其中上呼吸道感染5例,尿路感染5例,帶狀皰疹病毒感染1例,肺部感染2例,給予對(duì)癥治療均好轉(zhuǎn)。兩組治療期間無輸液反應(yīng)、肝功能異常、胃腸道癥狀和嚴(yán)重感染等不良事件發(fā)生。兩組不良事件發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.793)。

3 討 論

SLE是一種因免疫調(diào)節(jié)功能紊亂、產(chǎn)生多種自身抗體、進(jìn)而引起全身多系統(tǒng)損害的自身免疫病?！?020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》提出最新治療目標(biāo),短期目標(biāo)是控制疾病活動(dòng)、改善臨床癥狀,達(dá)到臨床緩解或可能達(dá)到的最低疾病活動(dòng)度;而長期目標(biāo)則是預(yù)防和減少復(fù)發(fā),減少藥物不良反應(yīng),預(yù)防和控制疾病所致的器官損害,實(shí)現(xiàn)病情長期持續(xù)緩解,降低病死率,提高患者的生活質(zhì)量[11]。激素在治療SLE 中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,是 SLE 誘導(dǎo)緩解治療最常用且國內(nèi)外指南一致推薦的基礎(chǔ)用藥[12]。但是長期使用大劑量激素可導(dǎo)致器官損傷和一些并發(fā)癥的發(fā)生,因此,SLE 中長期治療應(yīng)該將激素盡可能減量,甚至逐漸停用激素[13]。

貝利尤單抗與可溶性BLyS結(jié)合可抑制B細(xì)胞增殖、分化,誘導(dǎo)自身免疫性B細(xì)胞凋亡,從而減少自身抗體產(chǎn)生而發(fā)揮治療SLE的作用[14]。王金潤等[15]的研究表明,貝利尤單抗治療SLE 3個(gè)月,患者的疾病活動(dòng)度明顯下降,同時(shí)能夠協(xié)助糖皮質(zhì)激素的常規(guī)減量。還有研究表明,對(duì)于 SLE 初診疾病活動(dòng)性評(píng)分較高、抗 ds-DNA 水平較高和補(bǔ)體下降明顯的患者,貝利尤單抗可以明顯降低SLE疾病活動(dòng)度,降低SLEDAI評(píng)分、抗ds-DNA水平,提高補(bǔ)體水平,并減少糖皮質(zhì)激素用量[16]。本研究旨在對(duì)貝利尤單抗治療中、重度活動(dòng)性SLE 12個(gè)月的臨床療效及安全性進(jìn)行分析評(píng)價(jià),并評(píng)估激素的減量情況。

此前,東北亞Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明,治療52周,貝利尤單抗組的SRI-4應(yīng)答率明顯高于未用貝利尤單抗的對(duì)照組,貝利尤單抗顯示出激素減量的明顯優(yōu)勢(shì),不良事件發(fā)生率與對(duì)照組相似[6]。本研究顯示,常規(guī)治療方案聯(lián)合貝利尤單抗治療中、重度活動(dòng)性SLE 12個(gè)月,SRI-4應(yīng)答率為60.00%,明顯高于對(duì)照組;且在降低SLEDAI-2K評(píng)分,提高補(bǔ)體C3、C4、白蛋白水平,改善腎臟受累情況均較對(duì)照組更為有效,提示聯(lián)合貝利尤單抗能更好地使中、重度活動(dòng)性SLE達(dá)到疾病緩解,病情活動(dòng)度下降,提高補(bǔ)體、白蛋白及改善患者腎臟受累情況。本研究結(jié)果還顯示,常規(guī)治療方案聯(lián)合貝利尤單抗治療從第3個(gè)月開始,甲潑尼龍片用量持續(xù)減少,與對(duì)照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示貝利尤單抗對(duì)于激素減量有優(yōu)勢(shì),這與國內(nèi)外研究報(bào)道[6,17-20]一致。

本研究中,兩組患者的不良事件發(fā)生率相差不大,以輕癥感染為主,未出現(xiàn)真菌及卡氏肺孢子菌感染等嚴(yán)重不良事件,經(jīng)對(duì)癥治療后病情均好轉(zhuǎn)。因此,在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)用貝利尤單抗治療中、重度SLE,并不增加不良事件的發(fā)生,提示貝利尤單抗治療SLE 的安全性、耐受性較好。

綜上所述,在常規(guī)治療背景下,聯(lián)合貝利尤單抗治療中、重度活動(dòng)性SLE ,可明顯提高患者SRI-4應(yīng)答率,改善臨床癥狀,提高補(bǔ)體、白蛋白水平,改善腎臟受累情況,降低疾病活動(dòng)度,從而更好控制和穩(wěn)定病情,并且更有助于激素減量,減少不良反應(yīng)發(fā)生率。此外,貝利尤單抗的臨床安全性較高,未出現(xiàn)重癥感染患者。但由于本研究納入樣本量較少,研究觀察時(shí)間較短,尚需更多時(shí)間、更大樣本量的臨床研究來評(píng)估貝利尤單抗對(duì) SLE 患者的長期有效性及安全性。