超聲聯合乳腺癌臨床特征建立腋窩淋巴結轉移logistic預測模型*

劉 佳,徐衛云,2△

(1.西南醫科大學臨床醫學院,四川瀘州 646000;2.綿陽市中心醫院乳腺外科,四川綿陽 621000)

乳腺癌最常見的轉移途徑為淋巴結轉移,臨床上常采用多種影像學方法在術前了解腋窩淋巴結狀態。超聲因其無創、空間分辨能力強、視野更廣等優點,常作為判斷腋窩淋巴結狀態的首選方法。超聲引導下細針穿刺活檢術(ultrasound-guided fine needle aspiration biopsy,UG-FNAB)因其具有創傷小、能直接獲取可疑部位細胞、操作便捷等優勢,已廣泛用于術前初步了解乳腺癌患者腋窩淋巴結情況[1]。但UG-FNAB也因獲取細胞樣本量較少,部分淋巴結位置深而穿刺困難等問題,存在假陰性可能[2]。盡管穿刺活檢是一項微創檢查,但依舊有穿刺點出血、感染等風險。因此,本研究分析浸潤性乳腺癌患者的病例資料,對與腋窩淋巴結轉移有關的因素進行歸納,建立乳腺癌腋窩淋巴結轉移logistic預測模型并驗證,為提高無創腋窩淋巴結陽性檢出率提供參考依據,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2020年1月至2021年12月于綿陽市中心醫院行穿刺活檢診斷為浸潤性乳腺癌且行腋窩淋巴結清掃術治療的242例女性患者資料。納入標準:(1)單側病變,經穿刺活檢證明是非特殊類型浸潤癌或浸潤性小葉癌的女性;(2)術前未行新輔助治療;(3)均行同側腋窩淋巴結清掃手術,且資料保存完整;(4)簽署知情同意書,自愿參與。排除標準:(1)同時存在兩種及以上不同惡性腫瘤病史、患有感染性疾病或患有嚴重臟器疾病不能耐受手術者;(2)有乳腺假體植入史,診斷為乳腺癌復發或遠處轉移的患者;(3)隱匿性乳腺癌患者;(4)因各種原因無法良好配合治療者。242例患者年齡30～79歲,平均(53.26±10.10)歲。按3∶1將其中182例患者數據作為訓練集用于構建預測模型,另60例患者數據作為驗證集用于驗證模型。本研究獲得綿陽市中心醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

采用彩色多普勒超聲儀進行檢查,探頭頻率為7.5～13.0 MHz。由兩名超聲科醫師觀察乳腺癌原發灶及腋窩淋巴結超聲征象。著色陽性細胞數<14%定義為Ki-67低表達,≥14%定義為Ki-67高表達。根據2021年St.Gallen國際乳腺癌專家共識[3],通過雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、人表皮生長因子受體2(human epithelial growth factor receptor 2,HER2)及Ki-67表達進行分子分型。將符合上訴標準的訓練集患者按術后淋巴結病理檢查結果分為陰性(淋巴結無轉移)和陽性(淋巴結有轉移)。

1.3 統計學處理

采用SPSS29.0軟件進行數據分析,計數資料以例數或百分比表示,比較采用χ2檢驗,多重比較采用Bonferroni法;logistic回歸分析危險因素并建立預測模型;以受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線、C-index評價模型的預測性能,根據約登指數最大點確定界限值,以P<0.05差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 乳腺癌患者基本特征

242例乳腺癌患者基本特征情況見表1。

表1 乳腺癌患者基本特征[n(%)]

2.2 訓練集中影響腋窩淋巴結病理的乳腺癌原發灶特征的單因素分析

乳腺癌原發灶的不同腫塊最大徑、腫塊鈣化灶、腫塊血流的腋窩淋巴結病理結果比較,差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 訓練集中影響腋窩淋巴結轉移的乳腺癌原發灶特征的單因素分析[n(%)]

2.3 訓練集中影響腋窩淋巴結病理的腋窩淋巴結特征的單因素分析

腋窩淋巴結的不同縱橫比、皮質厚度≥淋巴門最大徑1/2、髓質消失情況、邊界情況、血流的病理結果比較,差異有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 訓練集中影響腋窩淋巴結病理的腋窩淋巴結特征的單因素分析[n(%)]

2.4 訓練集中影響腋窩淋巴結病理的臨床病理特征的單因素分析

不同腫塊象限、分子分型、Ki-67表達情況的腋窩淋巴結轉移病理結果比較,差異有統計學意義(P<0.05)。且分子分型中,Luminal B型和三陰性的腋窩淋巴結轉移病理結果比較,差異有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 訓練集中影響腋窩淋巴結病理的臨床病理特征的單因素分析[n(%)]

2.5 訓練集中腋窩淋巴結病理的多因素logistic分析

多因素logistic分析結果顯示,腫塊位于外上象限、腫塊有血流、淋巴結縱橫比<2和淋巴結皮質厚度≥淋巴門最大徑1/2是腋窩淋巴結陽性的獨立危險因素(P<0.05),見表5。

表5 訓練集中腋窩淋巴結病理的多因素logistic分析

2.6 ROC曲線

構建上述4項危險因素的ROC曲線,曲線下面積(area under the curve,AUC)分別為0.407、0.507、0.753、0.767,見圖1。根據多因素分析結果建立腋窩淋巴結轉移的logistic預測模型為logit(P)=1.376—0.986A+1.176B+1.179C+1.403D,其中A是腫塊位于外上象限,B是腫塊有血流,C是淋巴結縱橫比<2,D是淋巴結皮質厚度≥淋巴門最大徑1/2。該模型的ROC曲線見圖2,AUC為0.850。乳腺癌患者腋窩淋巴結轉移預測模型C-index為0.861(95%CI:0.808～0.914)。Bootstrap 1 000抽樣進行內部交叉驗證,得到校準C-index為0.864。結合該模型的校準曲線(圖3),說明該測模型有較好的準確度和預測能力。根據約登指數,其預測的最佳臨界值為0.599,即如果概率>臨界值,即判別患者有腋窩淋巴結轉移,此時靈敏度為77.3%,特異度為82.5%。

圖1 各指標評估腋窩淋巴結狀態的ROC曲線

圖2 訓練集中乳腺癌患者腋窩淋巴結轉移預測模型的ROC曲線

圖3 訓練集中乳腺癌患者腋窩淋巴結轉移預測模型的校準曲線

2.7 乳腺癌腋窩淋巴結轉移預測模型的內部驗證

乳腺癌患者腋窩淋巴結轉移預測模型的內部驗證選自驗證集的60例乳腺癌患者。通過驗證集對該模型進行驗證,C-index為0.910,AUC為0.889,見圖4。結合該模型的校準曲線(圖5),說明乳腺癌患者腋窩淋巴結轉移的預測模型有較好的預測能力。

圖4 驗證集中乳腺癌患者腋窩淋巴結轉移預測模型的ROC曲線

圖5 驗證集中乳腺癌患者腋窩淋巴結轉移預測模型的校準曲線

3 討 論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤,2020年為全球發病率第一的癌癥[4],我國女性乳腺癌發病及死亡人數均居世界首位[5]。腋窩淋巴結有無轉移對患者的分期、治療方案及預后有指導意義[6]。

本研究單因素分析結果顯示,乳腺癌原發灶的不同腫塊最大徑、腫塊鈣化灶、腫塊血流的腋窩淋巴結病理結果比較,差異有統計學意義(P<0.05)。原發腫瘤范圍越廣,含瘤負荷越重,其擴散的能力越強[7-8],這已被許多學者所認識。鈣化是癌癥的主要癥狀之一,它是由壞死腫瘤細胞鈣沉積形成的[9]。有研究表明,乳腺腫瘤的惡性程度與原發灶內部的鈣鹽沉積呈正相關[10]。乳腺癌原發灶的血流在癌細胞的增殖、浸潤和擴散中扮演重要角色,并提高了癌癥細胞的入侵能力[11-12]。本研究發現,乳腺癌原發灶無血流信號者發生腋窩淋巴結轉移的風險低于有血流信號分布的患者。腋窩淋巴結因癌細胞的入侵,最先受累的部位為皮質,表現為皮質增厚[13]。因此,皮質增厚可作為淋巴結是否受累的早期超聲征象,尤其是發生非對稱性皮質增厚最為可靠[14]。

本研究結果顯示,腋窩淋巴結的不同淋巴結縱橫比的腋窩淋巴結轉移病理結果比較,差異有統計學意義(P<0.05),與既往研究[15]一致。淋巴結縱橫比又稱“圓度指數”,是對淋巴結外部形態的描述。近年來,多數研究將淋巴結縱橫比<2作為判斷腋窩淋巴結轉移的指標,具有較高的準確性[16]。本研究發現,淋巴結縱橫比<2較淋巴結縱橫比≥2的患者發生腋窩淋巴結轉移的風險高。正常淋巴結邊界清楚,結構清晰,惡性淋巴結因內部的腫瘤細胞無限性生長,所以正常結構遭到破壞,表現出邊界模糊,結構異常等征象[17]。本研究顯示,腋窩淋巴結的淋巴結髓質消失情況、淋巴結邊界情況、淋巴結血流的腋窩淋巴結轉移病理結果比較,差異有統計學意義(P<0.05),與劉靜等[18]研究結果一致。腋窩淋巴結中血管的增加與癌癥細胞的增殖能夠不斷釋放血管生成因子相關[19]。陳泳愉等[20]研究發現,當腋窩淋巴結血流信號為周邊型或混合型時,判斷腋窩淋巴結發生轉移的靈敏度和特異度為75.9%、95.7%,與本研究結果一致。在納入的臨床病理特征中,不同腫塊象限、分子分型、Ki-67表達情況的腋窩淋巴結轉移病理結果比較,差異有統計學意義(P<0.05)。多因素分析結果顯示,腫塊位于外上象限是腋窩淋巴結轉移的保護因素(OR=0.373),與既往研究結果[21]不同。分析可能存在以下原因:(1)數據來源于單一中心且樣本量較少,存在選擇偏倚和混雜偏倚;(2)腫塊最大徑可能干擾了腫塊象限在腋窩淋巴結轉移中的影響[22]。Ki-67作為一項分子生物學指標在腫瘤細胞增殖、遠處轉移及預后有著重要的意義,但其與腋窩淋巴結轉移相關性尚無統一結論[23]。本研究以14%為界限將Ki-67分為低表達和高表達,二者的腋窩淋巴結轉移病理結果比較,差異有統計學意義(P<0.05)。有研究表明,乳腺癌是否有腋窩淋巴結轉移與其分子分型密切相關[24-25]。這與不同分子分型乳腺癌腫瘤細胞的侵襲力不同有關,三陰性乳腺癌在臨床中往往表現為較早的淋巴結轉移[26]。本研究以篩選的各危險因素變量回歸系數和常數項構建預測模型,發現該方式構建的預測模型在驗證集中的C-index為0.910,ROC曲線下面積為0.889。該模型用于評估腋窩淋巴結狀態有一定的指導價值,其靈敏度、特異度分別為77.3%、82.5%,可能與該模型將明顯相關指標進行組合,實現信息互補,增強診斷效能有關。這也提示臨床醫師可以通過多種危險因素綜合評估乳腺癌患者腋窩淋巴結情況,可通過將這些指標組合的診斷方式,提高診斷效能。

綜上所述,乳腺癌腋窩淋巴結轉移預測模型可對乳腺癌患者腋窩淋巴結是否發生轉移做出較準確地評估,具有一定的臨床應用價值。但該研究的各項指標均來自單一中心資料庫,且為回顧性分析,樣本量較少,未來仍需在不同的研究中心進行大樣本量的驗證,并且不斷完善模型納入的量化指標。