腫瘤最大徑對完全切除術后胸腺瘤遠期復發的預測價值*

崔瑩珊,丁叔波

(金華市中心醫院放療科,浙江金華 321000)

胸腺腫瘤主要起源于胸腺上皮,總體發病率低,為1.3/100萬～3.2/100萬,中國發病率較歐美國家高[1],是最常見的前上縱隔原發惡性腫瘤。胸腺腫瘤病理組織學類型包括胸腺瘤、胸腺癌和神經內分泌腫瘤等,其中胸腺瘤最常見。胸腺瘤屬于惰性惡性腫瘤,手術完全切除后可獲得長期生存,完全切除術后的復發率為5%～30%[2-3],復發時間在術后數年至數十年[4]。不少患者死于其他疾病而非胸腺瘤本身。正是因為發病率低、生存期長和非胸腺瘤死亡混雜等因素,胸腺瘤預后因素和復發模式難以確定。國際胸腺腫瘤協作組(ITMIG)規范了臨床試驗報告標準,建議以無復發生存(RFS)作為胸腺瘤完全切除術后患者預后的最佳評估指標[4]。然而現有研究里,評估終點主要為總生存(OS)率,以RFS率為評估指標的研究仍較少見。

在多數實體腫瘤中,腫瘤最大徑在腫瘤分期中占據重要位置,是影響患者預后的關鍵因素[5]。但關于腫瘤最大徑對胸腺瘤完全切除術后患者復發風險的研究不多。本研究擬回顧性分析胸腺瘤完全切除術后患者腫瘤最大徑與RFS率之間的關系,探討根據術前胸部CT測量的腫瘤最大徑在預測胸腺瘤完全切除術后復發風險中的臨床應用價值,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2007年8月至2017年8月于本院行根治性切除的90例胸腺瘤患者的病例資料。納入標準:(1)術后經病理確診為Masaoka-Koga Ⅰ～Ⅲ期的胸腺瘤患者;(2)術前行胸部CT檢查;(3)世界衛生組織(WHO)組織學分型[6]為A、AB、B1、B2、B3型。排除標準:(1)合并其他惡性腫瘤;(2)術后有鏡下或肉眼殘留;(3)胸腺癌;(4)失訪。90例患者中男50例,女40例;年齡25～79歲,中位54歲;WHO組織學分型A、AB型28例(31.1%),B1型8例(8.9%),B2型26例(28.9%),B3型28例(31.1%)。Masaoka-Koga Ⅰ期11例(12.2%),Ⅱ期66例(73.3%),Ⅲ期13例(14.4%)。本研究經本院醫學倫理委員會審查通過[批準號:(2021)倫審第(54)號]。

1.2 方法

1.2.1資料收集

收集患者手術前末次胸部CT縱隔窗測量腫瘤最大徑,根據既往研究報道的腫瘤最大徑臨界值為4～9 cm[7],按臨界值4、5、6、7、8、9 cm分別分為≤4和>4 cm、≤5和>5 cm、≤6和>6 cm、≤7和>7 cm、≤8和>8 cm、≤9和>9 cm,計算5、10年RFS率。胸腺瘤分期參照Masaoka-Koga分期,病理組織學分類參照WHO組織學分型。手術方式包括經胸骨正中切口開胸治療和胸腔鏡治療,切除范圍分為胸腺腫塊切除和全胸腺切除。對Masaoka-Koga Ⅱ、Ⅲ期患者推薦術后放療[8],但是否放療由患者決定。放療技術采用三維適形放療或調強放療,靶區為瘤床,處方劑量50 Gy/25次,每周5次。

1.2.2復發定義及隨訪

根據ITMIG定義,臨床強烈懷疑復發即可定義為復發,不需病理證實。復發時間記為首次強烈懷疑的時間。RFS時間定義為從手術日期到首次復發或末次隨訪的時間。復發包括局部復發(前縱隔)、區域復發(胸膜或心包結節、區域淋巴結轉移)和遠處轉移(胸外復發、下頸部復發、肺內結節)[9]。疾病特異性生存(DSS)時間定義為從手術日期開始到由胸腺瘤導致的死亡時間,如果不是胸腺瘤導致的死亡則不計入結局指標。患者治療結束后每6個月隨訪1次,隨訪方式為門診復查或電話咨詢。

1.3 統計學處理

采用SPSS26.0軟件進行數據分析,計量資料以M(Q1,Q3)表示,比較采用秩和檢驗;計數資料以例數或百分比表示,比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法,采用Kaplan-Meier法分析生存率,采用log-rank法評估組間差異,使用Cox比例風險回歸模型進行單因素和多因素分析,將單因素中P<0.1的指標納入多因素分析,采用向前步進法,計算HR和95%CI,采用雙邊檢驗,以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 生存分析

末次隨訪時間點為2021年11月20日,中位隨訪時間為79(8,171)個月。所有患者5、10年OS率分別為89.3%、78.8%,中位OS時間未達到。所有患者5、10年DSS率分別為96.2%、88.1%,中位OS時間未達到。所有患者5、10年RFS率分別為89.2%、83.0%。13例(14.4%)患者出現死亡,其中6例死于胸腺瘤復發,1例死于心臟病,1例死于肺部感染,2例猝死,3例死因不詳。11例(12.2%)患者出現復發,經再次手術、放化療等綜合治療后5例長期帶瘤生存,6例發生疾病相關死亡。復發患者5、10年DSS率分別為72.7%、32.3%,中位OS時間為83.0個月。

腫瘤最大徑≤5 cm的DSS率為100.0%,>5 cm 的DSS率為81.2%(χ2=3.659,P=0.056);≤8 cm的DSS率為94.8%,>8 cm 的DSS率為58.3%(χ2=2.536,P=0.111)。

≤5 cm的RFS率高于>5 cm,≤8 cm的RFS率高于>8 cm,差異有統計學意義(P<0.05),見表1。而≤5和>5 cm的一般情況比較,差異無統計學意義(P>0.05)。但≤8和>8 cm的一般情況比較,除性別外差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

表1 不同腫瘤最大徑的RFS率比較

表2 ≤5和>5 cm、≤8和>8 cm患者一般資料比較

2.2 RFS時間的危險因素分析

對腫瘤最大徑(臨界值為5、8 cm)、性別、年齡、重癥肌無力、WHO組織學分型、Masaoka-Koga分期、切除范圍及術后放療進行Cox回歸分析。單因素分析結果顯示,年齡和Masaoka-Koga分期是RFS時間的影響因素(P<0.05),見表3。將單因素分析中P<0.1的影響因素納入多因素分析,結果顯示腫瘤最大徑(臨界值為8 cm)、年齡和Masaoka-Koga分期是RFS時間的影響因素(P<0.05),見表4。

表3 RFS時間的Cox單因素分析

表4 RFS的Cox多因素分析

2.3 復發情況

11例復發患者中有8例(72.7%)為多部位復發轉移,10例(90.9%)出現胸膜轉移(區域復發),6例(54.5%)出現遠處轉移,1例(9.1%)出現瘤床局部復發。腫瘤最大徑≤8 cm的患者中有6例出現復發轉移,其中6例(100%)出現胸膜轉移,1例(16.7%)出現區域淋巴結轉移,3例(50.0%)出現遠處轉移,1例(16.7%)出現縱隔局部復發。中位復發時間為42.5個月,1例(16.7%)3年內復發,4例(66.7%)4～6年復發,1例(16.7%)11年復發。腫瘤最大徑>8 cm的患者中有5例出現復發轉移,4例(80.0%)出現胸膜轉移,1例(20.0%)出現區域淋巴結轉移,3例(60.0%)出現遠處轉移,無局部復發。中位復發時間為34.0個月,4例(80.0%)3年內復發,1例(20.0%)7年復發。

腫瘤最大徑≤8 cm患者的5、10年復發率為8.2%、13.6%,腫瘤最大徑>8 cm患者的5、10年復發率為19.0%、29.2%,差異有統計學意義(χ2=4.042,P=0.044)。

3 討 論

胸腺瘤發病率較低,完全切除后生存期長,相當一部分患者死于胸腺瘤以外的疾病。馬超等[10]隨訪了182例胸腺瘤切除術后患者,其中15例患者死亡,4例死于胸腺瘤復發,6例死于重癥肌無力,2例死于肺炎,1例死于直腸癌,1例死于心肌梗死,還有1例死因不詳。本研究結果顯示13例(14.4%)患者出現死亡,其中6例死于胸腺瘤復發,1例死于心臟病,1例死于肺部感染,2例猝死,3例死因不詳。發現受其他因素的影響導致的死亡甚至超過胸腺瘤本身。因此,用OS時間來進行胸腺瘤預后分析存在一定問題。

本研究對90例胸腺瘤完全切除術后患者進行長期隨訪,所有患者10年DSS率、RFS率分別為88.1%、83.0%。12.2%的患者出現復發,復發患者10年DSS率只有32.3%,與既往研究[11-12]結果基本一致。這些結果提示胸腺瘤患者完全切除術后生存率高,生存期長,但復發后生存率明顯下降。焦鵬等[13]研究發現,胸腺瘤復發是影響患者生存的不良預后因素。有研究顯示,對于復發性胸腺瘤患者盡早行二次腫瘤切除以獲得更好的預后[14-16]。但臨床上很多醫師不清楚較大直徑胸腺瘤患者完全切除術后的復發風險及模式,作者基于此進行研究并提出建議,達到盡早發現腫瘤復發、及時挽救治療、提高生存率的目的。

在多數實體瘤中,腫瘤最大徑是重要的預后因素,與腫瘤分期及生存密切相關。腫瘤越大,TNM分期越晚,治療后復發率越高,生存率越低。而腫瘤最大徑在胸腺瘤中的價值一直被低估,無論是Masaoka-Koga分期或第8版TNM分期,目前均未納入腫瘤最大徑這一重要預后指標[17]。SAFIEDDINE等[18]研究了262例手術切除的胸腺瘤患者,發現腫瘤最大徑的增加與復發風險增加相關。OKUMURA等[19]對2 083例接受手術治療的胸腺瘤患者進行統計,發現腫瘤最大徑<5、5～10、>10 cm患者病理診斷為N1或N2所占的比例分別為0.3%、2.1%、3.5%,TNM分期Ⅲ或Ⅳ期的腫瘤所占比例分別為9.6%、21.4%、36.9%;腫瘤最大徑<8 cm患者的10年DSS率高于>8 cm患者。YUN等[20]發現腫瘤最大徑對有限階段腫瘤(Masaoka-Koga分期Ⅰ/Ⅱ期或TNM分期Ⅰ期)的OS率(P=0.003)和RFS率(P<0.001)都有明顯影響。本研究發現,腫瘤最大徑>5 cm患者Masaoka-Koga分期Ⅲ期占比(10/57)高于≤5 cm患者(3/33),腫瘤最大徑>8 cm患者Masaoka-Koga分期Ⅲ期占比(5/23)高于≤8 cm患者(8/67)。腫瘤最大徑≤5 cm患者10年RFS率(95.7%)高于>5 cm患者(75.3%),腫瘤最大徑≤8 cm患者10年RFS率(86.4%)高于>8 cm患者(70.8%),差異有統計學意義(P<0.05)。腫瘤最大徑≤8 cm患者10年DSS率(94.8%)高于>8 cm患者(58.3%),但差異無統計學意義(P>0.05),這可能是由于隨訪截止時終點事件即胸腺瘤死亡數量過少引起。

為進一步探討腫瘤最大徑是否為胸腺瘤完全切除術后患者的獨立預后因素,本研究進行了單因素和多因素Cox回歸分析,結果顯示只有腫瘤最大徑臨界值為8 cm是胸腺瘤完全切除術后患者復發的獨立危險因素(HR=3.828,95%CI:1.038～14.116,P=0.044),這更加證實腫瘤最大徑能夠影響胸腺瘤完全切除術后患者的預后。BIAN等[21]、MIYASHITA等[22]、SAKAI等[23]研究也認為腫瘤最大徑是判斷預后的指標,但各研究的臨界值并不統一。但也有研究認為腫瘤最大徑對完全切除術后胸腺瘤的預后無影響[11],這可能是因為:(1)未采用合適的臨界值;(2)納入的病例包含非胸腺瘤死亡患者,存在偏倚。由于臨界值在不同的報告中有所不同,導致結果不一致,這可能是腫瘤最大徑價值被低估的原因。

本研究進一步分析了胸腺瘤完全切除術后復發模式,發現最常見的復發部位是胸膜(90.9%),其次是遠處轉移(54.5%),與既往研究[24]結果一致。此外,還發現腫瘤最大徑>8 cm患者復發轉移時間要早于≤8 cm患者,常發生在3年內,而腫瘤≤8 cm患者復發常發生在3～6年,且腫瘤最大徑>8 cm患者發生遠處轉移的比例高于≤8 cm患者。KAMATA等[25]發現RFS時間<3年的胸腺瘤患者預后較差。JIAO等[26]認為復發時間較長,對患者有明顯的好處。因此作者建議,對于腫瘤最大徑>8 cm的胸腺瘤患者在完全切除術后應進行更為嚴密的隨訪,至少在3年內每半年復查1次;檢查方式除胸部CT外,在懷疑胸腔外轉移時還應進行相關的檢查,以明確是否合并遠處轉移。這有助于臨床醫師盡早發現大腫塊胸腺瘤的復發并及時進行挽救治療。

本研究發現,可根據患者術前末次胸部CT縱隔窗測量的腫瘤最大徑來判斷胸腺瘤完全切除術后患者復發風險。由于Masaoka-Koga分期或TNM分期目前均根據胸腺瘤侵犯深度及范圍制訂,大部分胸腺瘤術后病理報告中并未包括腫瘤最大徑這一重要基本特征,較易導致臨床醫師忽略較大胸腺瘤切除術后的復發風險。隨著時代與科技發展,現有胸部CT已基本取代胸部X線片成為胸腺瘤的檢查方式[27-28],尤其是低劑量胸部CT的普遍應用,極大地降低了患者對掃描CT而受到輻射損害的擔心。臨床醫師甚至可以通過掃描影像報告上的二維碼來獲取非本院影像數據,從而輕易獲得術前腫瘤最大徑這一重要數據。

綜上所述,腫瘤最大徑(>8 cm)是胸腺瘤完全切除術后患者復發的獨立影響因素之一。術前CT提示腫瘤越大,術后復發風險越高。此外,本研究對大腫塊胸腺瘤完全切除術后患者復發模式的分析可為臨床醫師對患者的診療決策提供參考。本研究存在一定的局限性:(1)大多數患者未達到隨訪終點,需要更長時間的持續隨訪來獲得更精確細致的復發情況;(2)單中心、小樣本量可能會使結果產生一定的偏差,更詳細的隨訪策略需要多中心、更大樣本量的研究來制訂。