從腸道菌群-腸-腦軸調(diào)控角度探討針刺長強穴治療孤獨癥譜系障礙機制

卜婉萍，林 棟

（1.泉州醫(yī)學高等專科學校，福建 泉州 362011；2.福建中醫(yī)藥大學針灸學院，福建 福州 350122）

孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）屬于復雜的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙性疾病，隨著生活節(jié)奏及大環(huán)境的改變，患有ASD 的人群日益攀升。美國最新流行病學調(diào)查顯示ASD 的發(fā)病率約2.3%［1］，最新數(shù)據(jù)顯示我國ASD 的發(fā)病率也達到1%左右［2］。然而對ASD 發(fā)病機制的認識并不清楚，目前主流觀點認為其病因與遺傳及環(huán)境因素交互作用相關(guān)［3］。罹患ASD 給患兒的生活及其家庭帶來沉重的負擔，因此ASD 的治療顯得尤為重要。長強穴作為督脈上的起始穴位，是督脈經(jīng)氣初始的地方，具有醒腦開竅、安神定志的功效，常被用于ASD 的相關(guān)治療［4］。既往對其針刺效應的研究多著眼于腦功能效應，鮮有關(guān)注腸道菌群-腸-腦軸與其針刺效應的關(guān)系。相關(guān)研究表明消化道相關(guān)疾病作為兒童ASD 占比最高的共患病，在ASD 兒童中占23%～70%［5］，因此越來越多學者開始關(guān)注腸道菌群與腸-腦軸之間的關(guān)系及對ASD 發(fā)病機制的影響。研究表明腸道菌群可以影響γ-氨基丁酸、多巴胺等大腦神經(jīng)遞質(zhì)的合成與調(diào)節(jié)，對大腦調(diào)控情緒、認知、學習能力及注意力等方面至關(guān)重要［6］。而ASD 兒童多伴有腸道菌群的失調(diào)，繼而引起免疫的激活并導致菌群代謝異常，期間產(chǎn)生的毒素會影響大腦神經(jīng)遞質(zhì)的合成與調(diào)節(jié)，對大腦的功能產(chǎn)生影響，從而導致認知及行為的異常［7-8］。因此，從腸道菌群-腸-腦軸調(diào)控角度探討針刺長強穴治療ASD 的機制具有可行性。

1 腸道菌群-腸-腦軸對ASD 發(fā)生的影響

腸道微生物以生態(tài)菌落形式廣泛地寄居在人體的胃腸道中，稱之為腸道菌群，也被譽為人類的“第二基因組”［9］。有文獻報道指出腸道菌群具有調(diào)節(jié)智力發(fā)育和行為活動的功能［10］，并且參與了多種人類疾病的發(fā)生過程，其中與ASD 等神經(jīng)精神類疾病發(fā)生的關(guān)系尤為密切［11］。腸道菌群可通過調(diào)節(jié)腸腦神經(jīng)通路、下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）等途徑對大腦產(chǎn)生影響，在腸腦互動中發(fā)揮重要的作用，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)形成雙向的交流通路，即腸道菌群-腸-腦軸。

腸道菌群-腸-腦軸既保證了胃腸道的動態(tài)穩(wěn)定，又參與了調(diào)節(jié)行為和神經(jīng)遞質(zhì)傳導的過程［12］。相關(guān)研究表明ASD 群體腸道菌群失調(diào)可能對ASD的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響［6-7］。ASD 是神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)疾病，其不僅是大腦的異常，更是全身性的疾病，腸道菌群失調(diào)可通過腸-腦軸相關(guān)途徑，如神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫通路、腸腦神經(jīng)通路等對ASD 兒童的行為學及神經(jīng)系統(tǒng)功能產(chǎn)生影響［7］，因此以調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)為切入點并將其應用于ASD 的治療是一種新思路。

2 “腸腦同治”的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

中醫(yī)雖無直接關(guān)于“腸-腦軸”概念的描述，但是中醫(yī)古籍中記載著較多對腦與胃腸關(guān)系的描述，二者的生理關(guān)系和病理關(guān)系皆有相關(guān)文獻記載。《靈樞·經(jīng)脈》曰：“人始生，先成精，精成而腦髓生”，《靈樞·五癃津液別》記載：“五谷之精液和合而為膏者，內(nèi)滲入于骨空，補益腦髓”［13］。以上論述從生理角度闡述了腦髓來源于先、后天之精，是構(gòu)成腦主神明的物質(zhì)基礎(chǔ)。再如《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載“胃不和則臥不安”“胃滿則腸虛，腸滿則胃虛……故氣得上下，五臟安定……精神乃居”［13］。《傷寒論》記載：“陽明病，其人多汗，以津液出，胃中燥，大便必硬，硬則譫語”［14］。這些論述則從病理角度闡述了胃腸與腦之間的交互影響，由此可見古籍中早有胃腸疾病對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響的相關(guān)記載。

綜上可知，胃腸與腦在生理上、病理上聯(lián)系密切，治療疾病時可以“腸腦同治”為切入點。“腸腦同治”療法是中醫(yī)學整體觀念的體現(xiàn)，該理論可應用于針刺治療腦相關(guān)疾病如ASD 等。

3 針刺長強穴通過腸道菌群-腸-腦軸調(diào)控系統(tǒng)發(fā)揮治療ASD 的作用

3.1 針刺長強穴調(diào)控“腸-腦軸”的中醫(yī)理論基礎(chǔ) ASD 在中醫(yī)學上屬“目無情”“胎弱”“五遲五軟”“童昏”“語遲”等范疇，其病位雖在腦，但與臟腑功能失調(diào)有關(guān)［15-16］，其病機為腎精不足、心失所養(yǎng)、脾失健運、宗氣虧損以致神失所養(yǎng)，從而出現(xiàn)精神活動異常，滋生的痰火進一步擾亂神機而致［15，17］。《素問·刺法論》曰：“刺法有全神養(yǎng)真之旨”，《針灸資生經(jīng)》也載有“長強、身柱，療小兒驚癇”等論述，同時長強穴為督陽初始之處，具有醒腦開竅、安神定志之功，頗多古籍中也記載有長強穴可調(diào)節(jié)胃腸的功效。因此基于“腸-腦軸”調(diào)控角度探討針刺長強穴治療ASD 的機制具有中醫(yī)理論支撐。

3.1.1 針刺長強穴可治神 早在《靈樞·癲狂》就有針刺長強穴治療腦部相關(guān)疾病的記載：“治癲疾者，常與之居，察其所當取之處。病至，視之有過者瀉之……灸窮骨二十壯，窮骨者，骶骨也。”［13］《難經(jīng)·二十八難》中也有腦病與督脈關(guān)系密切的記載，如“督脈者……上至風府，入屬于腦”。而長強穴作為督脈的起始穴及別絡，具有安神定志、醒腦開竅之功效，常被應用于腦相關(guān)疾病的治療，比如ASD、癲癇等。吳強教授團隊在基礎(chǔ)研究中揭示針刺長強穴可促進脆性X 智障基因（FMR1）敲除小鼠腦區(qū)內(nèi)學習、記憶相關(guān)蛋白表達［4，18-19］，且在臨床實踐中證實了針刺長強穴有利于腦性疾病患兒言語和認知功能的恢復［4］。

3.1.2 針刺長強穴可治胃腸疾病 古籍《針灸甲乙經(jīng)》云：“小兒痼痓，嘔吐泄注，驚恐……長強主之，虛則頭重洞泄……長強主之。”［20］《類經(jīng)圖冀》云“……治少年注夏羸弱，灸此最效……”［21］可見在古代就有針刺長強穴治療胃腸道相關(guān)疾病的記載。從位置上而言，長強穴位于肛門和尾骨之間，取近治作用可治療腸道相關(guān)疾病；長強穴又作為督脈上的絡穴以及足少陽膽經(jīng)、足少陰腎經(jīng)的交會穴，可起到調(diào)節(jié)胃腸及腎功能的作用，可治療消化系統(tǒng)功能障礙。吳強教授團隊在臨床研究中也證實針刺長強穴對ASD 患兒的便秘癥狀有改善作用［22］。脾為后天之本、生化之源，脾健運則可令水谷精微上輸心肺，化為氣血滋養(yǎng)心神從而起到治神之功。

3.2 針刺長強穴對腸道菌群-腸-腦軸調(diào)控系統(tǒng)的影響 已知腸道菌群可通過腸-腦軸介導ASD 的發(fā)生、發(fā)展，古代文獻及現(xiàn)代研究也均已表明針刺可對腸-腦軸產(chǎn)生影響，因此嘗試從以下幾個調(diào)節(jié)途徑探究針刺長強穴對腸道菌群-腸-腦軸調(diào)控系統(tǒng)的影響，見圖1。

圖1 針刺長強穴對腸道菌群-腸-腦軸調(diào)控系統(tǒng)的影響途徑

3.2.1 調(diào)節(jié)腸腦神經(jīng)通路 迷走神經(jīng)是腸道和大腦之間的重要聯(lián)系通路［23］，其通過腦干孤束核的多個突觸與大腦產(chǎn)生連接［24］。腸壁上豐富的腸神經(jīng)構(gòu)成了獨立的周圍神經(jīng)系統(tǒng)，可將消化、吸收、免疫的信息上傳到中樞神經(jīng)中樞—丘腦；中樞神經(jīng)系統(tǒng)可通過副交感神經(jīng)-迷走神經(jīng)下行對腸道功能產(chǎn)生影響［8，25］。ASD 患兒排便異常與腸道菌群紊亂有關(guān)，也與腦“排便中樞”無法對肛周神經(jīng)的指令作出及時應答有關(guān)。而針刺可通過調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)功能實現(xiàn)對腸道菌群的調(diào)整，以達到恢復胃腸道功能的目的，也可通過腦腸神經(jīng)通路達到調(diào)腑治神的效應［26］。研究證實針刺長強穴能夠刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腸道內(nèi)的交感和副交感神經(jīng)，松弛消化道平滑肌，加速局部血運，減少腸道內(nèi)炎性因子如白介素-10（IL-10）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的釋放，減輕機體炎癥反應并促使胃腸黏膜屏障趨于正常，維持腸道微生態(tài)的平衡，以起到調(diào)節(jié)胃腸功能的作用［27］。并且長強穴周圍密布有豐富的神經(jīng)，針刺長強穴可調(diào)節(jié)周圍神經(jīng)對“排便中樞”的反射性應答，從而改善排便異常［22］。因此針刺該穴可促進腦腸神經(jīng)通路的通暢，從而實現(xiàn)對ASD 患兒腸道菌群-腸-腦軸的雙向調(diào)控。

3.2.2 調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA） HPA是人體的一個應激系統(tǒng)，當應激系統(tǒng)被啟動時大腦內(nèi)會釋放出神經(jīng)遞質(zhì)-促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素等，進而對大腦的一些應激反應產(chǎn)生影響［28］。長期的壓力應激會導致大腦結(jié)構(gòu)及功能連接出現(xiàn)異常，并對大腦的語言認知、感知覺等功能造成傷害，從而產(chǎn)生神志病［29］。HPA 軸的功能障礙與腸道菌群的紊亂有關(guān)［30］，最新研究表明特定的腸道菌群可介導應激激素皮質(zhì)酮的產(chǎn)生，從而發(fā)揮對HPA 軸的調(diào)節(jié)作用，并可通過參與調(diào)節(jié)大腦特定區(qū)域的神經(jīng)元活動來介導大腦壓力反應的離散神經(jīng)元回路，從而對ASD 患兒的社交行為產(chǎn)生影響［8，31］。而針刺長強穴有助于腸道菌群穩(wěn)態(tài)的恢復，參與了對HPA軸調(diào)節(jié)壓力反應神經(jīng)元的相關(guān)環(huán)節(jié)。長強穴也是督脈與足少陰腎經(jīng)的交會穴，具有補益髓海、安神定志的作用。《醫(yī)述》早有“腦臟傷，則神志失守”的記載，因此針刺長強穴在臨床上被廣泛地應用于神志疾病的治療如ASD 等［32］。

4 小 結(jié)

腸道菌群-腸-腦軸印證了中醫(yī)學中的腦腸相通理論，腦腸之間通過腸道菌群實現(xiàn)二者的交互。現(xiàn)代醫(yī)學研究表明ASD 的發(fā)病與腸道菌群有關(guān)，治療ASD 可從恢復腸道菌群平衡為突破口。目前相關(guān)研究明確針刺長強穴可改善ASD 患兒的認知、學習、記憶等能力，探討針刺長強穴對腸道菌群-腸-腦軸調(diào)控系統(tǒng)的影響，探究該途徑與ASD 治療的相關(guān)性，可豐富針刺長強穴治療ASD 的機制。