血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平與帕金森病患者認知功能障礙的相關性分析

胡冰凌,李 波,趙媛媛

巴中市中心醫院神經內科,四川巴中 636000

帕金森病是常見的神經系統退行性疾病,近年來發病率呈增長趨勢,有研究預估到2030年,我國帕金森病患者人數將占到世界的50%[1]。帕金森病多發于老年群體,以中腦黑質多巴胺能神經元喪失、紋狀體中多巴胺水平降低為特征,不僅伴有肌肉僵直、運動能力下降、麻痹、步態異常等癥狀表現,還有一部分帕金森病患者出現認知功能障礙,甚至進展為癡呆,嚴重影響患者生活質量[2]。因此,臨床需重視帕金森病患者認知功能障礙的早期防治。多巴胺是單胺類神經遞質,在帕金森病發病機制中起重要作用[3]。有研究指出,帕金森病患者腦內除了多巴胺代謝失衡之外,5-羥色胺水平減少與帕金森病發病也存在相關性[4]。高香草酸是人體內兒茶酚胺代謝的主要終末產物,隨尿液排出體外,黃鑫等[5]報道高香草酸降低程度與帕金森病患者嚴重程度呈正相關。血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平均與帕金森病患者發病機制相關[6-8],但三者水平變化是否與帕金森病患者認知功能障礙相關尚有待研究。基于此,本研究探討帕金森病患者血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平變化,并分析三者與帕金森病患者認知功能障礙的關系,以期為臨床早期評估、防治帕金森病患者認知功能障礙提供血清學依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年2月至2022年2月巴中市中心醫院收治的118例帕金森病患者作為疾病組,另選取同期在本院體檢的健康者106例作為對照組。納入標準:(1)疾病組均符合帕金森病診斷標準[9],均為原發性帕金森病;(2)對照組均身體健康,否認有腦血管疾病、神經系統疾病史。排除標準:(1)腦血管疾病、外傷等原因導致帕金森病;(2)患多系統萎縮、路易體癡呆等帕金森綜合征;(3)合并精神疾病及其他神經疾病;(4)肢體不健全;(5)肝腎功能不全。疾病組男62例,女56例;年齡50～78歲,平均(67.24±5.41)歲;帕金森病病程3個月至5年,平均(2.67±0.43)年;文化程度:初中及以下61例,高中及以上57例;病情分期[10]:早期62例,中晚期56例。對照組男59例,女47例;年齡51～80歲,平均(68.15±4.73)歲;文化程度:初中及以下51例,高中及以上55例。兩組性別、年齡、文化程度比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經巴中市中心醫院醫學倫理委員會批準(批準文號:202001-003),受試者或其家屬均對本研究知情,且簽署知情同意書。

1.2儀器與試劑 UV3000高效液相色譜儀購自島津儀器有限公司,5600A電化學檢測器購自美國ESC公司,多巴胺試劑盒(62-31-7)、5-羥色胺試劑盒(1210-83-9)、高香草酸試劑盒(306-08-1)均購自德國Sigma Aldrich公司。

1.3方法

1.3.1認知功能障礙判斷 采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)[11]評估疾病組與對照組認知功能,評價內容包括空間與執行功能、命名能力、注意力、語言能力、延遲回憶、抽象能力、定向力共7個維度,文化程度在初中及以下,則加1分,總分30分,MoCA評分>26分記為無認知功能障礙,MoCA評分≤26分記為認知功能障礙,疾病組患者根據MoCA評分分為無認知功能障礙組和認知功能障礙組。

1.3.2血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平檢測 對照組于體檢當天、疾病組于停用抗帕金森病藥物3 d后的次日早晨抽取空腹靜脈血5 mL,采用UV3000高效液相色譜儀(色譜柱條件為工作電極1:150 mV、工作電極2:450 mV、工作電極3:500 mV,流動相為磷酸-磷酸二氫鈉緩沖液90 mmol/L,流速為0.6 mL/min,柱溫恒定25 ℃)和5600A電化學檢測器(工作電極為玻碳電極,參比電極為Ag/AgCl電極,工作電位0.55 V),通過高效液相色譜-電化學分析法檢測血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平。

2 結 果

2.1兩組血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平及MoCA評分比較 疾病組血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平及MoCA評分均低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平及MoCA評分比較

2.2疾病組不同分期患者血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平及MoCA評分比較 疾病組中晚期患者血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平及MoCA評分均低于早期患者,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 疾病組不同分期患者血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平及MoCA評分比較

2.3認知功能障礙組、無認知功能障礙組血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平比較 疾病組118例帕金森病患者中有51例發生認知功能障礙,67例無認知功能障礙,認知功能障礙發生率為43.22%(51/118)。認知功能障礙組血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平均低于無認知功能障礙組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 認知功能障礙組與無認知功能障礙組血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平比較

2.4帕金森病患者血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平與MoCA評分的Pearson分析 經Pearson分析結果顯示,帕金森病患者血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平均與MoCA評分呈正相關(P<0.05)。見表4、圖1～3。

圖1 帕金森病患者血清多巴胺水平與MoCA評分的相關性

圖2 帕金森病患者血清5-羥色胺水平與MoCA評分的相關性

圖3 帕金森病患者血清高香草酸水平與MoCA評分的相關性

表4 血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平與MoCA評分的相關性

2.5分析血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平對帕金森病患者認知功能障礙的評估價值 血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平聯合評估帕金森病患者認知功能障礙的靈敏度高于單獨評估帕金森病患者認知功能障礙的靈敏度(χ2=7.413,P=0.006;χ2=9.714,P=0.002;χ2=8.541,P=0.003),其曲線下面積(AUC)高于單獨評估帕金森病患者認知功能障礙的AUC(Z=2.479,P=0.013;Z=2.271,P=0.023;Z=2.451,P=0.014),其特異度與單獨評估帕金森病患者認知功能障礙的特異度比較差異無統計學意義(P>0.05)。見圖4、表5。

圖4 血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平評估帕金森病患者發生認知功能障礙的ROC曲線

表5 血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平對帕金森病患者認知功能障礙的評估價值

3 討 論

帕金森病屬神經系統變性疾病,以運動遲緩、靜止性震顫等運動癥狀為主要特征,部分患者還伴有抑郁、認知功能障礙等非運動癥狀。認知功能障礙在帕金森病任何階段均可能發生,若不及時治療有可能會進展為癡呆,嚴重影響患者的生命質量[12]。本研究疾病組MoCA評分均低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。認知功能障礙的發生率為43.22%,略低于文獻[13]研究報道結果,可能與個體特質差異有關,但均可證實帕金森病患者認知功能下降,存在較高的認知功能障礙風險。因此,探討帕金森病患者認知功能障礙相關的血清因子對臨床早期評估、防治意義重大。

多巴胺由多巴胺能神經元細胞質內酪氨酸異構脫羧而成,多巴胺能神經元的細胞體分布于黑質,軸突透射于紋狀體并釋放到突出間隙與受體結合發揮作用[14],多巴胺能神經元變性缺失導致紋狀體處多巴胺水平下降是帕金森病的主要病變特征[15]。高香草酸是突觸間隙的游離多巴胺被單胺氧化酶和乙醛脫氫酶轉化為二羥基苯乙酸后進一步代謝生成,高香草酸水平是腦內多巴胺水平變化的間接反映,故帕金森病患者黑質紋狀體多巴胺水平下降同時伴有高香草酸水平降低[16]。5-羥色胺是單胺類神經遞質,在紋狀體中5-羥色胺水平僅低于多巴胺。有研究報道,由于帕金森病神經變性繼發突觸受體丟失而導致5-羥色胺下調[17]。本研究發現,疾病組血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平均低于對照組,說明帕金森病患者血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平異常降低。另外,由于帕金森病患者多巴胺能神經元、紋狀體內神經末梢等呈進行性退變,血清中多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平持續性降低,運動和非運動癥狀嚴重程度也隨病情進展逐漸加重。既往研究指出,帕金森患者分期越晚,認知功能水平越低[18]。本研究結果顯示,疾病組中晚期患者血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平及MoCA評分均低于早期患者,差異有統計學意義(P<0.05)。說明帕金森病患者分期越晚,血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平和認知功能越低。

本研究發現,認知功能障礙組血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平均低于無認知功能障礙組,說明帕金森病患者認知功能障礙患者血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平下降。多巴胺能系統包括黑質-紋狀體通路、中腦-皮質通路、中腦邊緣通路等,與該系統相關的認知功能包括認知靈活性、動作規劃、時間分析/排序、工作記憶抽象表示等[19],故猜測多巴胺代謝失衡可通過影響相關腦通路導致認知功能障礙。另外,5-羥色胺發出的投射纖維在大腦皮質、皮質下區、小腦等腦區廣泛分布,其受體在整個中樞神經系統也分布廣泛[20],5-羥色胺下調可能導致與認知能力相關的前額葉皮質、顳下回、枕葉皮層等相關腦區失調,進而導致認知功能下降。動物實驗表明,黑質紋狀體通路損毀后腦內多巴胺、5-羥色胺水平下降是大鼠出現學習、認知能力下降的原因之一,黑質多巴胺缺失越明顯,海馬神經受損越嚴重,進而發生認知功能障礙的可能性越高[21];HORI 等[22]報道,高香草酸可反映中樞多巴胺水平變化,其水平與注意力、處理能力等認知功能呈負相關,以上研究均證實血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸參與了帕金森病認知功能障礙的發病機制。此外,本研究還發現,帕金森病患者血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平均與MoCA評分呈正相關,提示三者指標可能有助于評估帕金森病患者認知功能。MoCA是臨床評估帕金森患者認知功能的常用工具,但調查員的先驗偏見、假設、主觀絕定等影響評估結果[23]。由病理因素導致的血清學改變往往早于癥狀,更有助于臨床早期評估認知功能障礙風險,故本研究進一步探討血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平對帕金森病患者認知功能障礙的評估價值。本研究結果顯示,血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平聯合評估帕金森病患者認知功能障礙的靈敏度高于單獨評估帕金森病患者認知功能障礙的靈敏度(χ2=7.413,P=0.006;χ2=9.714,P=0.002;χ2=8.541,P=0.003),其AUC高于單獨評估帕金森病患者認知功能障礙的AUC(Z=2.479,P=0.013;Z=2.271,P=0.023;Z=2.451,P=0.014),提示血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平聯合能提高帕金森病患者認知功能障礙評估效能,更具臨床價值。

綜上所述,本研究發現帕金森病患者與健康人群相比,血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平和認知功能下降,并且不同分期帕金森病患者血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平和認知功能存在差異,對臨床評估帕金森病病情進展具有一定的參考意義。帕金森病患者血清多巴胺、5-羥色胺、高香草酸水平與認知功能具有相關性,均有助于臨床評估帕金森病患者認知功能障礙,三者聯合檢測能夠進一步提高評估價值,能夠為臨床早期評估帕金森病患者認知功能障礙提供血清學參考依據。但本研究樣本來源單一,所得結果可能存在一定偏差,尚需擴大樣本量繼續進一步研究。