霍奇金淋巴瘤治療后繼發外周T細胞淋巴瘤并MDS的診治體會（附1例報告）

羅靜，李學軍，周瑞蓮，周建鵬，藍梅

1 廣西壯族自治區人民醫院血液內科，南寧 530021；2 廣西壯族自治區人民醫院呼吸與危重癥醫學科

目前，隨著治療策略的優化，超過80%霍奇金淋巴瘤（HL）患者可達到長期緩解，但HL 患者的長期生存受遠期并發癥的影響較大。HL 經放化療后有繼發二次腫瘤的風險，其發病機制目前尚不明確。2022 年3 月，我們收治了1 例由經典型霍奇金淋巴瘤（CHL）治療后轉化為外周T 細胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）并骨髓增生異常綜合征（MDS）患者，通過化療序貫聯合異基因外周血造血干細胞移植（allo-PBSCT）治療達到完全緩解。該病例患有3種血液系統腫瘤，臨床罕見，國內外鮮見報道。現將該病例的診治過程報告如下。

1 臨床資料

患者女，54 歲，因“左頸部腫物3 月余”于2019年2月22日收入院。2018年12月，患者無明顯誘因下出現左側上頸部腫物，當時無發熱、盜汗、消瘦等不適主訴，未予診治。入院后查體：兩側頸部及左側鎖骨區可觸及多個腫大淋巴結，最大者位于左頸部，大小約5.5 cm × 3.0 cm，余未見明顯異常。實驗室檢查：血尿便常規、乳酸脫氫酶、血生化、外周血細胞涂片、骨髓細胞學、流式細胞學、骨髓活檢、染色體檢查等均正常。EB病毒DNA載量920.0 copies/mL，血清白蛋白34 g/L，血沉38 mm/h。彩色多普勒超聲檢查：肝脾不大，雙側頸部、左側鎖骨上淋巴結腫大，部分未見淋巴門結構。左頸部淋巴結活檢病理：淋巴結結構破壞，在淋巴細胞背景中可見大細胞增生，細胞核不規則、空泡狀、一個或多個嗜酸性大核仁，可見RS細胞和爆米花樣細胞，核分裂象多見。免疫組化染色：腫瘤細胞PAX-5 +，CD30 +，CD15 +，CD20 ++，CD21 -，CD3 -，Ki-67 ++。原位雜交：EBER +。入院診斷：CHL（混合細胞型）。為進一步明確診斷，入院后行PET-CT檢查：兩側扁桃體腫脹，代謝增高，兩側頸部及左側鎖骨區多發病灶，代謝不均勻增高，考慮為淋巴瘤病灶。明確診斷：CHL（混合細胞型）ⅡA 期。予ABVD 方案（多柔比星、博來霉素、長春新堿、達卡巴嗪）化療2 個療程，復查PET-CT 提示達到部分緩解。繼續ABVD 方案化療2 個療程，PET-CT 檢查提示達到完全緩解。2019 年8 月6 日開始局部放療。2022年3月，患者出現右側腋窩淋巴結、左側腹股溝淋巴結腫大，行右腋窩淋巴結切除術。病理檢查結果：淋巴結結構破壞，淋巴組織增生，以中-大淋巴細胞為主，細胞核不規則，其間可見散在核仁明顯的大細胞，部分細胞退變；背景可見大量反應性組織細胞及小淋巴細胞。免疫組化染色：中-大淋巴細胞LCA +，CD3 +，CD8 +，TIA1 +，EBER 部分細胞 +，CD4 -，CD5 -，CD20 -，PAX-5 -，EMA -，CD15 -，CD30 -，ALK（1A4） -，Ki-67 陽性率約70%；核仁明顯的大細胞CD15 -，CD30 -，LCA -，EBER +。診斷：EBV陽性細胞毒性T細胞淋巴瘤。TCRG基因克隆性重排陽性。因疾病前后診斷不一致，再次行腹股溝淋巴結活檢，結果與腋窩淋巴結病理結果回報一致。實驗室檢查：白細胞計數2.69 × 109/L，血紅蛋白114 g/L，乳酸脫氫酶427 U/L，EB病毒DNA載量3.15 × 104copies/mL。外周血涂片未見明顯異常。骨髓細胞學：粒系增生活躍，原始粒細胞占9.5%，可見巨幼樣變及中毒顆粒。紅系增生活躍，可見雙核、母子核。骨髓活檢：原始細胞增高（約5%）。流式細胞學：幼稚細胞占7.48%，表達CD117、CD34、CD38、CD13、HLA-DR，而CD7、CD33、CD10、CD19、CD56、CD9、CD15、CD14、CD16、CD123、CD64、CD4 陰性。提示幼稚細胞表型異常，偏向髓系。染色體、MDS 相關突變基因及常見融合基因檢測未見異常。明確診斷：①PTCL-NOS（IPI 評分3 分中高危組，aIPI 評分高中危）；②MDS（EB-1；IPSS 評分1 分中危-1；WPSS 評分2 分中危；IPSS-R 評分4.5 分高危）；③CHL 放化療后。距診斷HL已有37個月，予COEP（環磷酰胺、長春新堿、依托泊苷、潑尼松）方案化療4個療程，PET-CT提示達到部分緩解，MDS 病情評估原始粒細胞占11%。考慮患者預后差，同時MDS病情進展至EB-2，于2022 年12 月3 日予地西他濱 + VP16 + BFA 方案預處理，2022年12月13日行allo-PBSCT（子供母，半相合），移植后第14天實現粒系植入，移植后第16天實現巨核系植入。患者出院后規律復診，目前病情處于完全緩解狀態。

2 討論

HL 是一種B 細胞來源的惡性腫瘤，發病年齡主要為15～35歲青壯年及55歲以上中老年人，絕大多數患者組織學表現為CHL。HL 在成人腫瘤中的治愈率較高，即便是晚期患者，通過治療也能達到超過80%長期治愈率。鑒于這種良好的治療效果，繼發二次腫瘤成為影響HL 遠期生存的重要原因［1］。在繼發的二次腫瘤中，比較常見的為實體腫瘤，其次為治療相關性急性白血病/骨髓增生異常綜合征（t-AML/MDS）、繼發性非霍奇金淋巴瘤（sNHL）［2］。一項薈萃分析納入了9 498 例初診HL 患者，繼發二次腫瘤438 例，其中t-AML/MDS、sNHL、繼發性實體腫瘤的發生率分別為0.7%、0.9%、2.9%［3］。

sNHL在HL一線治療后繼發的二次腫瘤中極為少見。一項回顧性研究納入11 841例接受一線治療的CHL 患者，其中175 例發生了sNHL，中位發生時間為44 個月，5 年無事件生存（EFS）率和總生存（OS）率分別為36.9%、44.2%［2］。年齡、LDH 為HL繼發二次腫瘤的獨立危險因素。sNHL 亞型間EFS和OS 比較差異有統計學意義，T 細胞淋巴瘤患者預后最差，5 年EFS 率和OS 率均為36.7%。SHIHAB等［4］研究發現，結節性淋巴細胞為主型、富含淋巴細胞為主型HL 治療后sNHL 的發生風險顯著增加，提示HL 不同組織學亞型的預后并不相同。惰性B 細胞sNHL 患者的死亡風險高于初診非霍奇金淋巴瘤患者，侵襲性B 細胞sNHL 和T 細胞sNHL 患者的生存率與初診非霍奇金淋巴瘤相當［5］。雖然大劑量化療和ASCT 方案是許多復發性淋巴瘤患者的標準治療方法，但鑒于sNHL 患者多為中老年患者，多數患者仍需常規化療［6-7］。目前，HL 一線治療后sNHL 相關的研究較少，對sNHL 的發病機制、治療、預后仍需更多的循證醫學證據。

t-AML/MDS 也是HL 一線治療后繼發的二次腫瘤中相對少見的一種，多數病例發生在首次治療后12～36 個月，其發病率為0.9%［8］。t-AML/MDS 的發生率與年齡、發病時疾病風險及化療方案和化療次數有關。SCHONFELD 等［9］納入35 511 例HL 患者，共有217 例患者轉化為t-AML/MDS，其中年齡≥35 歲患者比＜35 歲患者t-AML/MDS 轉化的絕對風險高。GHSG 試驗結果與前者相似，t-AML/MDS 患者的中位年齡高于全部患者（43 歲vs 34 歲）。治療前按HL 風險分組：早期有利（25%）、早期不利（34%）和晚期（41%）三組，治療后繼發t-AML/MDS的發生率分別為5%、20%、75%，說明發病時HL 風險與治療后繼發t-AML/MDS有關［9］。

HL 化療方案、化療次數對疾病遠期發生t-AML/MDS 的影響目前研究較多。在GHSG 試驗中，未接受BEACOPP 方案或接受BEACOPP 方案治療少于4 個周期患者的累計發病率（CIR）分別為0.3%、0.7%，而接受4 個或以上BEACOPP 方案化療患者的CIR 為1.7%［8］。MARC 等［10］研究發現，BEACOPP 方案治療無論是OS 還是PFS 均較ABVD方案更具優勢。但在7 年的隨訪中，BEACOPP 組死亡73 例，主要死因是繼發性癌癥（22 例，包括10 例t-AML/MDS）、HL 進展（21例）和毒性（16例）；ABVD組死亡93例，主要死因是HL（57例），其次是毒性（15例）和繼發性癌癥（8例，無t-AML/MDS）。說明一線使用BEACOPP 方案代替ABVD 方案治療可增加t-AML/MDS 的發生率。一項臨床隨機對照試驗納入856 例HL 患者，隨機分配到ABVD 方案或MOPP/ABV（甲基芐肼、長春新堿、丙卡嗪、潑尼松/阿霉素、博萊霉素和長春堿）方案中治療，兩種方案5年PFS、OS 相似。但在急性肺毒性、血液毒性方面，MOPP/ABV 方案較明顯，而兩種方案心臟毒性方面比較差異無統計學意義。在6 年的隨訪中，共有46例繼發二次腫瘤，其中ABVD方案18例、MOPP/ABV方案28 例。ABVD 方案中繼發t-AML/MDS 2 例，MOPP/ABV 方案11 例［11］。說明相較于MOPP/ABV方案，ABVD 方案無論在化療毒性、遠期二次腫瘤，尤其是繼發t-AML/MDS，均優于MOPP/ABV 方案。LEONE等［12］研究發現，依托泊苷、其他拓撲異構酶Ⅱ抑制劑、烷基化劑通常在暴露后誘導t-AML/MDS，前兩者的潛伏期約為2年，后者為5～8年，烷基化劑暴露后通常會誘導5 號染色體和/或7 號染色體改變，在許多情況下與MLL 基因的重排有關。在13 例發生HL 轉化為t-AML/MDS 患者中，均觀察到11q23易位：一種為t（1；11）（p32；q23），另一種為t（4；11）（q12；q23），這可能與拓撲異構酶Ⅱ抑制劑有關［13］。LILLINGTON等［14］在29例t-AML/MDS患者治療前進行FISH檢測，發現多數患者在診斷為t-AML/MDS時檢測出復雜核型，特別是包含5號和/或7 號染色體丟失，其中有20例患者在疾病初始治療前已存在顯著差異的克隆異常細胞。因此，可在原發病治療前進行FISH 檢測，來預測哪些患者更易發生繼發性疾病的風險，從而指導后續治療，但FISH 檢測相對昂貴，并不適合在所有初診患者中開展，具有一定局限性。

由于t-AML/MDS 患者多預后不良，異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）是目前唯一能夠潛在治愈的方法［15-16］。t-AML/MDS 患者中位OS 為7.2 個月，接受ASCT 方案的t-AML/MDS 患者在中位隨訪41個月后，中位OS顯著延長［1］。說明發生t-AML/MDS后，通過ASCT 方案可使患者獲益。LITZOW 等［17］分析了來自國際血液和骨髓移植研究中心1990 年—2004 年868 例確診t-AML/MDS 后接受allo-HSCT 的治療效果，發現1、5 年OS 率分別為37%、22%；多變量分析發現，4 個危險因素對DFS 和OS 有不良影響：①年齡＞35 歲；②高風險細胞遺傳學；③未緩解的t-AML/MDS；④供者為親緣HLA 部分相合或全相合非親屬供者。無這些危險因素及有1、2、3、4個危險因素患者的5 年生存率分別為50%、26%、21%、10%、4%。目前，t-AML/MDS 后序貫allo-HSCT 的大規模研究數據是來自CIBMTR 2000 年—2014 年1 531 例t-AML/MDS 患者，在接受allo-HSCT 后，5 年OS 率：t-MDS 為27%、t-AML 為25%，1 年復發率分別為39%、37%，5 年復發率分別為46%、43%，中位復發時間分別為4.6、3.9 個月［18］。雖然現代支持治療、移植物抗宿主病預防和降低強度預處理方案已經改善了異基因移植后患者的生存結局，但并未明顯改善t-AML/MDS 患者OS，移植后復發依然是治療失敗的主要原因。HSCT 后維持治療可能有價值，如靶向藥物、去甲基化藥物、供體淋巴細胞輸注等［19-21］。由于t-AML/MDS 患者多數在早期復發，在allo-HSCT 后立即開始預防復發可能有效。另外，是否可通過提高移植前疾病CR 率、強化治療、移植后維持治療來實現，未來還需更多臨床研究驗證。

本例患者系CHL治療后發生PTCL-NOS并MDS轉化，考慮患者初診疾病為HL，疾病轉化后患者年齡達到57 歲，聯合化療選擇COEP 方案，經4 個療程治療達到部分緩解，MDS 病情進展至EB-2，后橋接allo-PBSCT，目前疾病達到完全緩解，隨診至今未見復發征象。

HL治療后sNHL、t-AML/MDS是一種罕見事件，可嚴重影響患者預后。隨著新藥的不斷研發及治療方案的不斷優化，尤其是單抗、免疫檢查點藥物的出現，對早期預后不良HL 及復發HL 患者在療效及安全性方面均具有一定優勢［22］，但對HL遠期并發癥的影響，包括毒性、二次腫瘤、疾病進展等，還需更多臨床研究驗證。另外，目前CHL 轉化后的治療尚無統一標準，該療法在本例中獲得較好的療效，可為CHL治療后發生PTCL-NOS 并MDS 轉化的治療提供參考。