高甘油三酯血癥性急性胰腺炎的治療進展

任月寒，趙晨，惠萍萍

上海市同仁醫院消化內科，上海 200336

急性胰腺炎是臨床常見的一種急腹癥，是由于各種因素導致胰酶在胰腺內被激活，引起胰腺組織的自身消化、水腫、出血甚至壞死，發病之初以胰腺局部炎癥為主要表現，隨著病情進展炎癥會逐漸擴散至全身，最終出現多器官功能損傷。急性胰腺炎的病因較多，并且存在明顯的地區差異。在我國膽石癥是急性胰腺炎的最主要病因，其次是高甘油三酯血癥和過量飲酒［1］。高甘油三酯血癥性急性胰腺炎（HTG-AP）發病年輕化，合并癥多，并且病情進展迅速，有重癥化傾向，急性腎損傷、全身炎癥反應綜合征、多器官功能障礙綜合征等并發癥的發生率較高，預后較差。因此，在此類患者的治療中，除常規治療外，必須及時針對病因進行治療，防止病情進展，減少重癥化傾向。本文結合文獻就HTG-AP 的治療進展作一綜述。

1 HTG-AP概述

HTG-AP 是指由高甘油三酯血癥所引起的急性胰腺炎。有研究報道，國內急性胰腺炎居前三位的病因依次為膽石癥、高脂血癥、過量飲酒［2］，高脂血癥已成為僅次于膽石癥的急性胰腺炎第二大病因。

HTG-AP 通常發生于具有潛在脂蛋白代謝障礙或其繼發性疾病患者［3］。有研究報道，血清甘油三酯（TG）水平5.65～11.3 mmol/L時有可能會引起急性胰腺炎，但當血清TG 水平高于11.3 mmol/L 時，引起急性胰腺炎的風險極大［4］。

1.1 HTG-AP病因

1.1.1 原發性脂蛋白代謝異常 原發性脂蛋白代謝異常大多與遺傳因素和環境因素的相互作用有關，而TG 水平異常相關的單基因病變（如輔助因子基因突變、脂蛋白脂肪酶基因突變）在高甘油三酯血癥中的占比較小［5］。Ⅰ、Ⅳ型血脂異常所致HTG-AP最為常見，Ⅴ型血脂異常亦可導致HTG-AP，但較前兩者少見。其中，Ⅰ型血脂異常所致急性胰腺炎的病情通常較輕，而Ⅳ、Ⅴ型血脂異常所致HTG-AP 多在成年后發病［6］。

1.1.2 繼發性脂蛋白代謝異常 繼發性高甘油三酯血癥多是由后天不良因素誘發，如糖尿病、過量飲酒、高脂飲食、肥胖、長期服用導致脂蛋白代謝紊亂藥物等［7］。常見的可導致脂蛋白代謝紊亂的藥物有外源性雌激素、抗逆轉錄病毒藥物、蛋白酶抑制劑、利尿劑、β受體阻滯劑以及丙泊酚等［8］。如高脂血癥為長期酗酒引起，在臨床上較難鑒別出急性胰腺炎的病因是高脂血癥性還是酒精性。

1.2 HTG-AP 臨床表現 HTG-AP 的臨床表現與其他病因所致急性胰腺炎相似［8］。臨床對于HTG-AP的診斷主要依據急性胰腺炎的癥狀和體征，如持續性上腹部疼痛、急性胰腺炎影像學改變、血清淀粉酶水平較正常值升高3 倍以上等［8］。但血清淀粉酶作為診斷急性胰腺炎的必需條件之一可能會受血清TG水平的影響，若TG在5.65 mmol/L以上，則會出現患者血清淀粉酶水平較低的情況，這可能與HTG-AP患者體內存在淀粉酶活性抑制物有關［8］。這種影響會給HTG-AP 的早期診斷帶來困難，從而造成誤診或漏診。因此，對于HTG-AP 患者，血脂肪酶的診斷價值遠高于血淀粉酶和尿淀粉酶，并且需要更加重視患者的癥狀、體征以及影像學表現［9］。

急性胰腺炎發生時，患者體內針對促脂解激素（如生長激素、胰高血糖素）的分泌量隨之增加，導致體內血脂水平進一步升高。因此，HTG-AP 患者體內血脂水平升高是急性胰腺炎的病因還是結果，需要密切隨訪復查才能確定［10-11］。一般認為，當血清TG 水平高于正常值但小于5.65 mmol/L 時，急性胰腺炎多伴發高脂血癥，并不是其病因［8］。

1.3 HTG-AP 診斷與鑒別診斷 急性胰腺炎診斷標準：急性、突發、持續、劇烈的上腹部疼痛，可向背部放射；血清淀粉酶和/或脂肪酶水平超過正常參考范圍上限3 倍；增強CT 或MRI 上有胰腺水腫、胰周滲出積液等急性胰腺炎典型的影像學改變。符合上述3項標準中的2項即可診斷為急性胰腺炎。HTG-AP的診斷標準：符合急性胰腺炎診斷標準，并且血清TG 水平≥11.3 mmol/L，或血清TG 水平5.65～11.3 mmol/L 但血清呈乳糜狀并排除膽石癥、飲酒、外傷、腫瘤等其他病因［8］。

1.4 HTG-AP 預后 相較于其他類型急性胰腺炎，HTG-AP 病情更為嚴重，有明顯的重癥化傾向，急性腎損傷、全身炎癥反應綜合征、多器官功能障礙綜合征等并發癥的發生率較高，預后較差［12-13］。目前，臨床上對于血清TG 水平與急性胰腺炎病情嚴重程度的關系尚不明確［14］。既往研究認為，血清TG水平越高，急性胰腺炎重癥化傾向越明顯，全身炎癥反應發生的時間亦隨之縮短，多器官功能障礙綜合征的發生率隨之升高［15］。

目前，臨床上對HTG-AP 病情嚴重程度的評估方法與其他類型急性胰腺炎相同，一般采用Ranson評分、APACHE Ⅱ評分、Marshall 評分、MCTSI 評分等。有研究發現，在對HTG-AP預后評估方面MCTSI評分更具優勢［16］，提示影像學檢查對于HTG-AP 的預后評估至關重要。

2 HTG-AP臨床治療

急性胰腺炎的治療通常包括常規治療、病因治療和手術治療等。由于HTG-AP 早期手術治療可增加多器官功能障礙綜合征的發生風險。因此，在急性期應以非手術治療為主，且以常規治療和病因治療為中心。

2.1 常規治療 在HTG-AP 患者中，約50%死亡病例發生在胰腺炎急性期，多為全身炎癥反應綜合征或多器官功能障礙綜合征所致［17］。因此，在胰腺炎急性期應爭取盡早治療，以緩解急性期癥狀，降低病死率。HTG-AP 的常規治療同其他類型急性胰腺炎相似，包括禁食、胃腸減壓、液體復蘇、抑制胰酶分泌和胰酶活性等［8］。另外，早期腸道內營養可為患者提供營養支持，并能保護腸道功能，減少并發癥發生，從而降低病死率［18］。

2.2 病因治療 HTG-AP 病因治療的主要目標是降低血清TG 水平，主要包括常規調脂治療、胰島素治療、肝素治療、血液凈化治療［8］。將血清TG 水平維持在5.65 mmol/L 以下，不僅能保證良好的治療效果，還能降低復發的風險［19］。

2.2.1 常規調脂治療 常規調脂藥物多首選貝特類藥物，如非諾貝特，能夠減少TG生成，加強逆向轉運，從而降低血清TG水平。此外，他汀類藥物、煙酸類藥物也是臨床常用的調脂藥物［8］。常規調脂藥物主要用于輕癥胰腺炎患者，因其癥狀較輕，胃腸功能受損較輕，對常規調脂治療的耐受性較好。而對于重癥胰腺炎患者，常規調脂治療的耐受性不佳，療效不明確。因此，在急性期不推薦常規調脂治療，需待重癥病情好轉、可耐受口服藥物治療后再予常規調脂治療。常規調脂治療的效果明確、給藥方便、治療費用低，可作為高甘油三脂血癥患者長期調脂治療的手段，以防止胰腺炎復發。但在服藥期間需定期復查肝功能、血脂等，及時發現藥物不良反應，從而調整藥物用量。

2.2.2 胰島素治療 作為常規治療的一部分，胰島素治療不僅有降低和穩定血糖的作用，還可通過激活脂蛋白脂酶（LPL）活性，達到降低血清TG 水平的目的［20］。LPL 是一種存在于毛細血管內皮細胞中的脂解酶，能夠將TG 分解為甘油和脂肪酸，從而促進乳糜微粒分解，故增加LPL活性是降低血清TG水平的關鍵［21］。

胰島素治療主要有皮下注射和靜脈注射兩種方式。相較于皮下注射，靜脈注射胰島素降低血清TG水平的效果較好［21］。對于重癥期HTG-AP 患者，無論是否伴有糖尿病癥狀，連續靜脈注射胰島素均能獲得較好的治療效果。尤其是在胰島素注射72 h后，能夠使非2 型糖尿病患者血清TG 水平降低至1.13 mmol/L。有研究發現，連續靜脈注射胰島素（3～9 U/h，連續4 天）能夠有效降低患者血清TG 水平，可從原來的86.9 mmol/L 降低至2.77 mmol/L；而采用皮下注射方式，則能將血清TG水平從原來的119.1 mmol/L降低至7.4 mmol/L［21］。

胰島素治療主要有降糖和控制血脂兩個目標。但對于無血糖升高的HTG-AP 患者，僅需降低血清TG 水平。目前的專家共識建議，靜脈泵入胰島素12～24 h 需復查血清TG 水平，如血清TG 水平低于5.65 mmol/L 則停用胰島素。在泵注過程中需嚴密監測血糖并及時調整泵速，使血糖控制在6.1～8.3 mmol/L，以防止低血糖。而對于糖尿病或有血糖升高的HTG-AP患者，當血糖大于11.1 mmol/L時靜脈泵注胰島素并于泵注1～4 h復查血糖，從而及時調整泵速。血糖在8.3～11.1 mmol/L時可同時予對沖劑量的5%葡萄糖注射液，以防止低血糖。當血糖在6.1～8.3 mmol/L、血清TG水平低于5.65 mmol/L時停用胰島素。如患者反復出現低血糖，無論血清TG 水平是否達標，均需停用胰島素。如患者已開放經口飲食且血糖低于11.1 mmol/L，則可常規皮下注射胰島素［8］。

胰島素治療的療效確切、不良反應少、價格便宜，無論輕癥還是重癥，是否開放經口飲食，均可采用。通過降糖不僅可減少氧自由基生成，防止胰腺炎重癥化，胰島素與肝素等其他藥物聯合還可產生協同效應，從而更好地控制HTG-AP病情［22］。

2.2.3 肝素治療 肝素或低分子肝素同樣能夠有效降低HTG-AP 患者血清TG 水平。肝素能夠激活內皮細胞來源的LPL活性，使其進入到血液循環中，并促進肝臟釋放TG 水解酶，從而有效降低血清TG水平。肝素因其抗凝作用，還能顯著改善胰腺微循環，并且具有一定的抗炎作用。但肝素長期使用可能會引起LPL缺乏，進而影響其對乳糜微粒的水解，導致血清TG水平降低無法達到預期［23］。因此，肝素單一治療往往無法控制重度HTG-AP 病情［24］。但肝素與胰島素的協同作用效果較好，二者聯合可作為重癥HTG-AP的首選治療方案［25］。

需要注意的是肝素或低分子肝素易引起出血風險，治療期間需及時評估出血風險，密切監測凝血功能。目前，臨床常選用低分子肝素皮下注射，如無不良反應發生，通常需要治療10～14天。

2.2.4 血液凈化治療 血液凈化的目的是迅速降低血清TG 水平。血液凈化不僅可降低血清TG 水平、清除炎癥因子和毒素，還可穩定機體內環境，防止酸堿平衡紊亂及水電解質紊亂，阻斷胰腺炎重癥化。血液凈化的治療指征是經無創治療24～48 h后血清TG 水平仍超過11.3 mmol/L 或降低幅度不足50%。血液凈化治療措施包括血漿置換、血液灌流、血液濾過三種。血液凈化作為一種有創治療措施，臨床主要用于治療重癥HTG-AP患者。

2.2.4.1 血漿置換 血漿置換是將人體血液引出體外，將含有致病因子的血漿舍棄，然后以同等速度將新鮮血漿、白蛋白溶液、平衡液等血漿代用品代替分離出的血漿回輸進體內的過程。血漿置換包括單重血漿置換、血漿吸附、雙重濾過血漿置換。其中，單重血漿置換需要較多的外源性血液制品，治療成本較高，并且可能會出現過敏反應、疾病傳播等不良事件。因此，血漿吸附、雙重濾過血漿置換更易被接受。總體而言，血漿置換在降低血清TG 水平方面比血液灌流、血液濾過的效果好［26-27］。有研究表明，一次血漿置換能夠將血清TG 水平降低70%，經兩次血漿置換能夠將血清TG 水平降低83%［28］。有學者發現，有部分HTG-AP 患者經單次血漿置換即可將血清TG 水平降低89%［29］。因此，血漿置換能夠顯著降低HTG-AP 患者并發癥的發生率以及病死率［30］。但因血漿置換操作復雜、成本高昂等原因，臨床尚未得到廣泛開展，其應用指征和應用時機尚需進一步探討。

2.2.4.2 血液灌流 血液灌流是使用具有強吸附作用的血液灌流器，清除血液中的脂類物質，從而迅速降低血清TG 水平。但目前血液灌流治療HTG-AP 研究的樣本量較小［31］，其治療指征尚未達成共識。

2.2.4.3 血液濾過 血液濾過是在體外過濾器中模仿腎小球濾過和腎小管重吸收的過程，從而濾出血液中的小分子物質，進而有效降低血清TG 水平。但有研究發現，血液濾過治療的效果可能與肝素和胰島素治療的效果相當［32］。因此，與血液灌流類似，血液濾過的臨床推薦程度不及血漿置換。

綜上所述，HTG-AP 是指由高甘油三酯血癥所引起的急性胰腺炎，其發病年輕化，合并癥多，并且病情進展迅速，有重癥化傾向，急性腎損傷、全身炎癥反應綜合征、多器官功能障礙綜合征等并發癥的發生率較高，預后較差。由于HTG-AP 早期手術治療可增加多器官功能障礙綜合征的發生風險，故在急性期以非手術治療為主。目前，HTG-AP的非手術治療策略主要有常規治療和病因治療。常規治療包括禁食、胃腸減壓、液體復蘇、抑制胰酶分泌和胰酶活性、營養支持等。病因治療主要包括常規調脂治療、胰島素治療、肝素治療、血液凈化治療。HTG-AP的治療核心在于快速降低血清TG水平，并且與其他類型急性胰腺炎相同，需要防治局部或全身并發癥，從而減少重癥急性胰腺炎的發生。