TRIM蛋白家族在胃癌中作用的研究進展

閆丹措，陶嘉楠，馬秀雯，王學紅

1 青海大學研究生院，西寧 810016；2 青海大學附屬醫院消化內科

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，其發病率和死亡率在全球范圍內均居前列［1］。然而，由于胃癌發病隱匿，臨床癥狀輕微且缺乏特異性表現，早期確診率較低，往往在晚期才被發現，導致治療效果有限。在我國胃癌患者5年生存率甚至不足50%［2］。目前，胃癌仍以手術治療為主，同時輔以化療或靶向治療。然而，從當前胃癌的診療現狀來看，缺乏早期診斷標志物，可供選擇的化療藥物較少，并且靶向治療也相對滯后。因此，迫切需要尋找更可靠的診斷指標和更有效的治療方案。三結構域（TRIM）蛋白是一類以結構特征命名的蛋白質家族，在人體內廣泛存在。TRIM蛋白能夠參與蛋白質泛素化、細胞信號傳導、上皮間質轉化（EMT）等生物學過程。TRIM蛋白既能抑制腫瘤的發生，又能促進腫瘤的進展，在多種惡性腫瘤的發生、發展中起關鍵作用［3］。本文結合文獻就TRIM 蛋白家族與胃癌關系的研究進展作一綜述。

1 TRIM蛋白家族概述

1.1 TRIM 蛋白家族結構 TRIM 蛋白的名稱源自其典型的結構，包括三個保守結構域，即RING-finger結構域、B-box 結構域和Coiled-Coil 結構域［4-5］。RING-finger 結構域通常位于蛋白質的N 端，由約50個氨基酸殘基組成，形成一個環狀結構，其中包含8個高度保守的氨基酸殘基。這個結構域具有E3 泛素連接酶活性，能夠促使底物蛋白與泛素結合，從而參與蛋白質降解或調控。B-box 結構域通常位于RING-finger 結構域的C 端，是一個含有4 個半胱氨酸殘基和2 個組氨酸殘基的鋅指結構域，可與金屬離子結合。B-box 結構域能夠參與蛋白質的相互作用，如蛋白質自我聚集或與其他蛋白質結合。Coiled-Coil 結構域通常位于B-box 結構域的C 端，由兩個或兩個以上α 螺旋組成，形成互相纏繞的螺旋結構。這個結構域可促進TRIM 蛋白家族成員之間的相互作用，并可能參與蛋白質的定位和功能調控［6］。

1.2 TRIM 蛋白家族功能 根據羧基端PRY-SPRY結構域不同，TRIM 蛋白家族可分為C-Ⅰ至C-Ⅺ共11 個亞家族［7］。每個亞家族擁有獨特的N 端和C 端結構域。N 端通常包含RING、B1、B2 等結構域，其中RING 參與泛素化過程，而B1、B2 可能在蛋白質的相互作用中發揮重要作用。C 端則包含PRY、SPRY、PHD、BROMO 等結構域，這些結構域在蛋白質功能中起重要作用，如免疫調控、信號傳導和蛋白多聚化。不同亞家族的TRIM 蛋白具有不同的結構域組合，執行各自特定的生物學功能。此外，還有一些TRIM 蛋白因不包含RING-finger 結構域而未被分類。有研究表明，TRIM蛋白的編碼基因定位于人類6、11 號染色體上，不同基因編碼的蛋白在同一組織中的分布不同。只有大約一半的TRIM 基因在成熟組織中表達［8］。TRIM 蛋白家族以其多樣性的結構域和功能，在細胞生長發育、周期調控、增殖、分化、自噬以及先天性免疫、腫瘤發生等生理和病理過程中發揮重要作用［9-11］。

2 TRIM蛋白家族在腫瘤發生、發展中的作用機制

2.1 參與蛋白質泛素化修飾 蛋白質泛素化是一種重要的蛋白質修飾方式，通過連接泛素蛋白到目標蛋白上，從而對蛋白質的穩定性、定位和活性等進行調控。這一過程牽涉多個酶的共同作用，包括泛素激活酶活化泛素蛋白、泛素轉移酶將泛素蛋白從泛素-AMP中間體轉移到泛素結構域中、泛素連接酶將泛素蛋白連接到目標蛋白的賴氨酸殘基上［8］。泛素化在維護細胞內蛋白質穩態、調控細胞周期和清除異常蛋白質中發揮重要作用。研究表明，蛋白質泛素化與腫瘤的發生、發展密切相關［12］。TRIM蛋白家族中的大部分成員具有RING-finger 結構域，擁有泛素連接酶E3 的活性［13］。泛素連接酶E3 在泛素化修飾中扮演重要角色，可直接或間接調控癌基因或抑癌基因的穩定性和功能。它們通過將泛素蛋白與目標蛋白的賴氨酸殘基連接，形成多泛素化復合物和多聚泛素化復合物，然后被蛋白酶體迅速降解［14］。因此，這些TRIM 蛋白在調節癌基因和抑癌基因的泛素化降解過程中起到泛素連接酶E3 的作用。TRIM 蛋白家族通過其泛素連接酶E3 功能，參與泛素化修飾，直接或間接影響癌基因或抑癌基因的生物學功能和穩定性［15］。這一機制在腫瘤的發生、發展中具有關鍵性作用，可導致腫瘤相關蛋白的異常降解，進而影響腫瘤的發生、發展。

2.2 調控抑癌基因p53表達 p53是一種關鍵的腫瘤抑制因子，其轉錄功能在多種應激反應中發揮重要作用，包括DNA 損傷、缺氧和癌基因異常激活等［16］。p53 通過參與細胞周期阻滯、細胞凋亡、DNA修復、遷移和自噬等生物學過程，維持細胞正常生長并抑制其惡性增殖。p53 的活性受多種翻譯后修飾的調控，其中蛋白質泛素化是關鍵之一。異常失活的p53 信號通路會導致惡性腫瘤的發生。TRIM 蛋白在p53信號通路中發揮重要作用，同時也受p53調控。已有研究表明，具有RING-finger 結構域的TRIM蛋白，如TRIM24、TRIM31，可與p53結合，導致p53 的泛素化和降解，從而對p53 產生負性調控作用。TRIM24在肝癌、乳腺癌和神經膠質母細胞瘤等腫瘤組織中表達上調，可導致p53的抑癌功能失活。在胃癌組織中，TRIM59 過表達可導致p53 表達下降，從而促進胃癌細胞的增殖和遷移。TRIM29的作用機制尚不清楚，但在不同類型腫瘤中差異表達，可能對促癌或抑癌有所貢獻。此外，一些TRIM 蛋白也可通過間接調控p53 上游調節因子MDM2，進而調控p53 表達和轉錄活性。TRIM 蛋白家族參與多個與腫瘤相關的信號通路，如NF-κB 信號通路和Iκκβ 磷酸化，這有助于促進腫瘤的發生、發展［17］。同一種TRIM 蛋白可能對多個信號通路產生影響，通過不同途徑促進或抑制腫瘤細胞的增殖和侵襲。TRIM11 可通過促進激活MAPK、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt 等信號通路實現調控作用，從而促進腫瘤的發生、發展。TRIM13 則通過穩定p53 并誘導細胞凋亡來發揮抑制腫瘤的作用，其在不同類型腫瘤中的表達變化可能與p53 的功能障礙有關。TRIM 蛋白家族既可作為促癌因子又可作為抑癌因子，在不同類型腫瘤中發揮不同的作用。

2.3 促進炎癥信號通路激活 TRIM59 通過其RING-finger 結構域與NF-κB 信號途徑的抑制蛋白PPM1B 結合，導致PPM1B 的泛素化降解，從而促進Iκκβ 磷酸化和NF-κB 信號通路激活，進而促進肝癌的發生、發展［18］。TRIM11 涉及多個信號通路，既可通過泛素化降解p53 蛋白參與腫瘤的發展，也可正向調控EGFR、EMT、Akt 等信號通路，促進腫瘤細胞的增殖和侵襲。此外，TRIM11的激活也與MAPK 信號通路、Wnt/β-catenin 信號通路以及PI3K/Akt信號通路有關［19-20］。TRIM11 能夠促進胃癌細胞的增殖并抑制其凋亡，其機制可能是通過激活PI3K/Akt信號通路實現的。TRIM 蛋白家族在不同腫瘤中可調控多種信號通路，既可充當促癌因子又可充當抑癌因子，從而參與腫瘤的發生、發展［21］。這表明TRIM蛋白家族在不同腫瘤中的作用不同，深入探索其具體的作用機制，可更好地理解腫瘤的發生、發展過程。

3 TRIM蛋白在胃癌中的作用機制及其應用前景

TRIM蛋白家族成員擁有多種功能，可參與細胞免疫、病毒防御、細胞周期調控等關鍵生物學過程。在胃癌的發生、發展中，TRIM 蛋白家族發揮著重要作用。TRIM 蛋白家族在免疫調控方面扮演關鍵角色，協助機體辨識和清除異常突變細胞，維持免疫平衡，從而減少腫瘤的發生風險［22］。此外，一些TRIM家族成員可參與細胞的增殖和凋亡調控，通過影響細胞周期、凋亡信號傳導和DNA 修復等，抑制腫瘤細胞的生長和擴散。TRIM 家族成員中的一些蛋白質具有泛素化功能，能夠將泛素蛋白連接至其他蛋白，并促使其降解。這種功能可調控多種信號通路，包括一些促進腫瘤發生、發展的信號通路。因此，通過干預這些泛素化過程，TRIM蛋白具有調控腫瘤相關蛋白穩定性的潛力［23］。總體來說，TRIM家族成員在胃癌的發生、發展中通過免疫調控、細胞增殖和凋亡調控、蛋白降解與泛素化等機制發揮作用。這些作用使得TRIM 家族成員有可能成為胃癌潛在的治療靶標。

3.1 TRIM59 TRIM59 是TRIM 家族中的一員，具有典型的RING-finger 結構域和泛素連接酶E3 活性。在腫瘤的調控機制中，TRIM59 與抑癌基因p53相互作用，從而促進p53泛素化和降解，進而促進胃癌的發生、發展。有研究報道，TRIM59 在人胃癌組織中表達上調，并且其表達上調與患者預后不良呈正相關。通過敲低裸鼠胃癌細胞TRIM59 發現，胃癌細胞的增殖、克隆形成和遷移受到抑制，而上調TRIM59 表達則產生相反效果［24］。有研究表明，TRIM59 可促進腫瘤細胞的增殖、克隆形成，并在裸鼠體內形成移植瘤。免疫共沉淀和蛋白質半衰期實驗發現，TRIM59 可促進p53 蛋白的泛素化降解過程，調控p53 蛋白的穩定性和轉錄活性，影響下游靶基因的表達，從而推動腫瘤的發生、發展［25］。因此，作為一個促癌因子，TRIM59有望成為胃癌的分子診斷標志物，這為胃癌的臨床診斷和預后評估提供了參考依據。

3.2 TRIM28 作為TRIM 家族中的重要成員之一，TRIM28 在腫瘤中的作用受到越來越多關注。有研究報道，TRIM28在腫瘤組織中過表達并與患者整體生存率較差密切相關，表明TRIM28 在促進腫瘤的發生、發展中發揮重要作用。TRIM28 過表達在胃癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等上皮性腫瘤中均被觀察到［26］。既往研究表明，在胃癌患者的組織樣本和外周血中均檢測到TRIM28 過表達，且其過表達與患者預后不良有關。一項體外實驗顯示，在胃癌細胞AGS、HGC-27 和BGC-823 中，TRIM28 表達上調；通過Transwell 侵襲實驗發現，TRIM28 基因敲低的AGS 細胞侵襲數量顯著減少；劃痕愈合實驗發現，TRIM28 敲低的AGS 細胞遷移能力明顯降低［27］。此外，該研究還發現，敲低TRIM28 后，β-catenin 及其下游靶基因c-Myc 蛋白表達明顯降低［27］。這表明TRIM28不僅能促進胃癌細胞的侵襲和遷移，還能通過激活Wnt/β-catenin 信號通路來發揮促癌作用。雖然TRIM28 蛋白在胃癌中的作用已得到初步證實，為了能更全面、更準確地解析其作用機制及早日實現成果轉化，仍需更多的基礎和臨床研究來進一步闡明其具體的作用機制及其在胃癌治療中的潛在作用，從而為胃癌的分子診斷和靶點治療提供新的選擇。

3.3 TRIM11 TRIM11是TRIM 蛋白家族中C-Ⅳ亞家族的重要成員之一，定位于人染色體1q42.13 上。它具有典型的RING-finger 結構域，具有E3 泛素連接酶功能，從而調節蛋白的泛素化、磷酸化等翻譯后修飾過程，進而影響一些靶蛋白的降解。TRIM11廣泛參與細胞的增殖和凋亡，并對細胞周期活動起到重要的調控作用。最初在骨肉瘤細胞中發現TRIM11表達升高，并能通過激活MAPK 信號通路調控骨肉瘤細胞周期和促進其增殖。最新一些研究認為，TRIM11 作為一種促癌因子，能夠通過多種途徑促進胃癌細胞的增殖和侵襲，與胃癌的發生、發展密切相關［28］。在一項關于胃癌細胞的體外實驗中發現，TRIM11 mRNA 在胃癌細胞HGC-27、BGC-823 和AGS 中均表達上調；Western blotting 實驗結果顯示，轉染TRIM11-siRNA 后，胃癌細胞中p-PI3K 和p-Akt蛋白表達均顯著降低［29］。結果表明，TRIM11可促進PI3K/Akt 信號通路激活，從而促進胃癌細胞的增殖并抑制其凋亡。然而，PI3K/Akt 信號通路的激活能夠促進基質金屬蛋白酶2 表達增加和活性升高，從而介導細胞外基質蛋白（如膠原蛋白、彈性蛋白）以及血管基底膜降解，促進腫瘤細胞進出血管，進而導致腫瘤細胞的侵襲和遷移。因此，TRIM11在胃癌中高表達與患者預后不良有關。總之，TRIM11有望成為胃癌早期診斷的腫瘤標志物和分子治療靶點。

3.4 TRIM65 TRIM65 是TRIM 家族成員之一，其在胃癌的分子診斷、預后評估和靶向治療中具有潛在的應用價值。研究發現，TRIM65可通過與其他蛋白質的相互作用，影響細胞的增殖、凋亡和遷移，在腫瘤的發生、發展中起到至關重要的作用［30］。因此，TRIM65有可能成為胃癌的腫瘤分子標志物，從而有助于其早期診斷和預后評估。此外，了解TRIM65的作用機制可能有助于尋找新的靶向治療策略，以阻止或延緩胃癌的進展。

3.5 其他TRIM 家族成員 TRIM38 是TRIM 家族中的一員，其在胃癌中的作用也受到關注。TRIM38的功能涉及免疫調控和炎癥反應，這與腫瘤發展和腫瘤微環境改變密切相關。通過分析TRIM38 的表達情況，可為胃癌的早期診斷和預后評估提供有力支持。深入研究TRIM38 的作用機制，可能有助于發現新的治療策略，通過干預炎癥反應來干擾腫瘤的生長。

TRIM62 也是TRIM 家族中的一員，其在腫瘤中的作用亦備受關注。TRIM62已被證實在細胞增殖、凋亡和腫瘤轉移中發揮重要作用［31］。因此，研究TRIM62 在胃癌中的表達情況和作用機制具有重要意義。了解TRIM62 如何調控腫瘤相關信號通路可能有助于開發胃癌新的靶向治療策略。

TRIM10 在胃癌中的作用也備受矚目。TRIM10的功能涉及免疫調控和抗病毒防御，這與胃癌的發展和免疫反應有關。分析TRIM10 表達水平可能為胃癌的分子診斷提供重要線索，特別是其在免疫調控中的作用［32］。深入研究TRIM10 可能有助于發現新的免疫療法，以增強機體對腫瘤的抵抗力。

綜上所述，TRIM蛋白家族是一類以結構特征命名的蛋白質家族，能夠參與蛋白質泛素化修飾、調控抑癌基因p53 表達、促進炎癥信號通路激活，在胃癌細胞的增殖、凋亡、侵襲和遷移等生物學過程中發揮重要作用；TRIM59、TRIM28、TRIM11、TRIM65、TRIM38、TRIM62和TRIM10作為TRIM 家族的成員，在胃癌的分子診斷、預后評估和靶向治療中具有廣闊的應用前景。但目前關于TRIM 蛋白家族在胃癌發生、發展中的研究還處于早期階段，尚缺乏大規模的臨床研究，未來仍需更多的基礎和臨床研究來進一步闡明其具體的作用機制，從而為胃癌的早期診斷和靶向治療提供新的選擇。