中藥復方治療急性胰腺炎作用機制的研究進展

牛小龍，姚廣濤

1 上海中醫藥大學研究生院，上海 201203；2 上海中醫健康服務協同創新中心；3 上海中醫藥大學創新中藥研究院

急性胰腺炎（AP）是臨床常見的消化系統急癥之一。大多數AP 患者為輕癥，病程具有自限性，通常1～2周即可恢復。但仍有約20% AP 患者會發展為重癥急性胰腺炎（SAP），病死率為20%～40%［1］。西醫治療AP的主要方法包括立即禁食水、持續胃腸減壓、靜脈輸液支持、抑制胃酸和胰液分泌等［2］。但西醫治療易引起繼發性感染、腹膜炎、休克等并發癥，整體治療效果并不理想。中醫藥以其多組分、多途徑、多靶點相互作用，協同發揮治療作用，在治療AP方面具有獨特優勢。經典中藥復方大承氣湯、清胰湯能夠減輕胰腺炎癥，抑制病情加重［3］。此外，大柴胡湯、大黃牡丹湯、柴芩承氣湯等中藥復方亦能通過改善胃腸功能、修復腸黏膜屏障、誘導細胞凋亡等方式，發揮治療作用［4］。本文結合文獻就中藥復方治療AP作用機制的研究進展作一綜述。

1 中醫對AP的認識

中醫古籍中并無關于AP的記載。根據其腹痛、腹脹、惡心嘔吐等臨床表現，可將AP 歸于“胃心痛”“腹痛”“脾心痛”等病癥范疇。如《黃帝內經》云：“厥心痛，腹脹胸滿，心尤痛甚，胃心痛也”。《三因極一病證方論》卷九：“脾心痛者，如針錐刺其心腹，蘊蘊然氣滿”。現代中醫學認為，AP 病位在胰、胃和肝膽，并涉及心、肺、腎、腦、腸等，病機為濕熱毒瘀證，以氣、濕、熱結聚不散則釀生熱毒，熱毒熾盛又易致血熱妄行而致血瘀，熱毒血瘀互結，腑氣不通［5］。在治療上應以“攻下通腑”“疏肝退熱”“清熱解毒”為突破點。中醫古籍記載常用大承氣湯、大柴胡湯、大黃牡丹湯等中藥復方治療此類病證。近年研究發現，大黃附子湯、柴芩承氣湯、茵陳承氣湯等中藥復方對此類病證亦有較好的治療效果。

2 中藥復方治療AP的作用機制

2.1 大承氣湯治療AP的作用機制 大承氣湯出自漢代張仲景的《傷寒雜病論》，方劑由大黃、枳實、厚樸、芒硝組成。現代藥理學研究表明，大承氣湯不僅能通過改善胃腸功能、修復腸黏膜屏障，還能通過調控炎癥反應、提高免疫功能，從而發揮治療作用。

2.1.1 改善胃腸功能，修復腸黏膜屏障 最近研究表明，AP 患者伴胃腸功能障礙的發生率為50%～75%［6］，主要表現為腸麻痹、腸梗阻、腹內壓升高等。因此，促進胃腸蠕動，改善胃腸功能，對阻止AP進展和促進患者康復具有重要意義。臨床研究表明，大承氣湯不僅能緩解腹痛、腹脹，促進排氣、排便，還能加快胃腸功能恢復，緩解腹內高壓［7］。有研究還發現，SAP 患者予大承氣湯治療7 天后，血清胃動素、血管活性腸肽水平顯著升高，而血清胃泌素水平顯著降低，胃腸功能得以改善［8］。JIN 等［9］研究發現，大承氣湯可逆轉SAP 大鼠回腸末端磷酸化Janus 激酶2和磷酸化信號轉導與轉錄激活因子3高表達，從而減輕胃腸黏膜損傷，促進胃腸功能恢復。

腸黏膜屏障完整性與AP的嚴重程度密切相關。有研究報道，約60% AP 患者伴腸黏膜屏障損傷，腸黏膜通透性增加，大量細菌和內毒素移位，會進一步加重AP 病情，最終發展為全身炎癥反應綜合征，甚至多器官功能障礙綜合征［10］。因此，腸黏膜屏障完整性能夠保證機體抵御外界各種因素干擾。腸型脂肪酸結合蛋白、D-乳酸活性已被證實可作為評估腸黏膜屏障損傷的生物標志物［11］。王紅芳等［12］研究發現，AP 患者服用大承氣湯5 天后血清腸型脂肪酸結合蛋白、D-乳酸水平明顯降低，提示大承氣湯能夠降低腸黏膜通透性，加速腸黏膜屏障修復。此外，有研究證實，大承氣湯通過調節內皮屏障功能相關蛋白連接黏附分子C、基質金屬蛋白酶9、水通道蛋白1表達，調節腸黏膜毛細血管通透性并保護腸黏膜屏障［13］。

2.1.2 調控炎癥反應，提高免疫功能 AP 與全身炎癥反應綜合征密切相關，其中炎癥細胞因子過度生成導致機體免疫功能抑制在AP的發生、發展中起到至關重要的作用。一項隨機對照試驗發現，大承氣湯可降低SAP 患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6 水平，提高血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平，減輕炎癥反應，增強免疫功能［14］。在機體發生炎癥反應時，中性粒細胞產生的可溶性黏附分子CD11a/CD18處于高水平狀態。大承氣湯可降低AP大鼠血清CD11a/CD18水平，同時抑制TNF-α、IL-β、IL-6 等促炎癥因子釋放，從而改善胰腺組織病理損傷［15］。

2.1.3 改善胰腺微循環 胰腺微循環障礙導致局部灌注減少可能是促進胰腺腺泡細胞壞死的重要原因。因此，改善胰腺微循環成為治療AP 的突破點。研究表明，大承氣湯可通過降低AP患者血清血小板活化因子、凝血酶原時間、D-二聚體水平，改善胰腺微循環障礙，進而提高AP的治療效果［16］。有研究表明，大承氣湯對SAP 大鼠胰腺微循環的保護作用是通過靶向沉默調節蛋白1（SIRT1），促進SIRT1 與高遷移率族蛋白B1（HMGB1）結合，阻礙HMGB1 從細胞核易位至細胞質，阻斷Toll 樣受體4 觸發的IL-23/IL-17A 信號失活，抑制中性粒細胞介導的炎癥反應，從而改善胰腺微循環［17］。

2.1.4 促進細胞凋亡 細胞凋亡是AP發生后對機體較為有利的一種應激反應。因此，調控胰腺腺泡細胞凋亡有可能減輕AP 的嚴重程度。郇義超等［18］研究表明，加味大承氣湯能夠使SAP 大鼠胰腺組織核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3 和凋亡相關斑點樣蛋白表達顯著降低，胰腺腺泡細胞凋亡指數明顯升高。這對促進胰腺腺泡細胞凋亡，防止AP進一步惡化具有重要意義。

2.2 大柴胡湯治療AP的作用機制 大柴胡湯出自漢代張仲景的《傷寒雜病論》，方劑由柴胡、黃芩、大黃、枳實、半夏、白芍、大棗、生姜八味藥組成。現代藥理學研究表明，大柴胡湯能夠促進胃腸蠕動，改善胃腸功能，糾正腸道菌群紊亂，修復腸黏膜屏障損傷；還能從調節免疫炎癥反應、誘導細胞凋亡、降低胰腺腺泡細胞鈣超載等方面發揮治療作用。

2.2.1 改善胃腸功能，修復腸黏膜屏障 AP 患者存在胃腸功能障礙，引起胃腸激素水平紊亂和腸道菌群失調，進而誘發胰腺組織壞死和繼發性感染。林瑤瑤等［19］研究發現，AP 患者口服大柴胡湯7 天后血清胃泌素水平顯著下降、血清胃動素水平顯著上升，糞便中球桿菌數量顯著減少、乳桿菌和雙歧桿菌數量顯著增多。結果表明，大柴胡湯可通過調節AP患者胃腸道激素水平、改善腸道菌群失調而發揮治療作用。此外，大柴胡湯還可通過修復腸黏膜屏障，消除腸道菌群移位的誘因，達到治療AP的目的。陳暉等［20］的研究亦證實了這一點，大柴胡湯顯著提高腸黏膜防御素5、分泌型免疫球蛋白A 含量，增強腸道黏膜的防御能力，恢復腸黏膜屏障功能，從而對AP發揮一定治療作用。

2.2.2 調控炎癥反應，提高免疫功能 在AP 病程早期增多的細胞因子，如細胞間黏附分子1、IL-6、TNF-α 等，會激活炎癥細胞釋放更多的促炎癥細胞因子，從而導致水腫和局部炎癥區域增加，后期代償性抗炎癥反應的出現會導致免疫功能低下和感染概率增加［21］。因此，調控體內炎癥因子的釋放是控制炎癥反應、降低并發癥的關鍵。大柴胡湯可降低AP患者血清炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α 水平，提高CD4+/CD8+，抑制炎癥反應，提高機體免疫功能，最終發揮治療作用［22］。

2.2.3 降低胰腺腺泡細胞鈣離子超載 Ca2+是細胞內第二信使，也是調控細胞代謝、增殖、分化、凋亡等生理活動的基礎。胰腺腺泡細胞鈣離子超載不僅是AP 的癥狀表現，也是AP 發病的關鍵觸發因素。有研究證實，雨蛙素過度刺激引起的胰腺炎會導致細胞內Ca2+含量升高和腺泡細胞鈣信號中斷［23］，腺泡細胞內Ca2+主要通過Ca2+-Mg2+-ATP 酶泵出細胞外。大柴胡湯加減方可通過增加腺泡細胞Ca2+-Mg2+-ATP酶活性來減輕腺泡細胞鈣離子超載，從而改善胰腺微循環障礙。

2.2.4 促進細胞凋亡 Bcl-2/Bax 是與細胞凋亡相關的Bcl 家族蛋白。大柴胡湯可通過增加腸黏膜組織Bcl-2表達，抑制Bax與線粒體膜的緊密結合，保護線粒體的結構和功能，從而減少腸黏膜細胞凋亡［24］。

2.3 大黃牡丹湯治療AP的作用機制 大黃牡丹湯出自漢代張仲景的《金匱要略》，方劑由大黃、芒硝、桃仁、丹皮、冬瓜仁組成。現代藥理學研究表明，大黃牡丹湯在改善胃腸功能、保護腸黏膜屏障、調控炎癥反應、促進胰腺微循環等方面具有重要作用。

2.3.1 改善胃腸功能，修復腸黏膜屏障 目前，改善胃腸功能、修復腸黏膜屏障已成為治療AP 的共識。臨床研究發現，大黃牡丹湯保留灌腸可減少SAP 患者血清炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β 水平，降低血清腸黏膜屏障功能指標二胺氧化酶、D-乳酸、內毒素水平，不僅可緩解腹痛、腹脹，還可促進腸黏膜屏障修復［25］。

2.3.2 調控炎癥反應 在AP 病程中，機體會產生IL-6、IL-1β、TNF-α 等促炎癥細胞因子以及IL-10 等抗炎癥細胞因子。大黃牡丹湯能夠通過抑制促炎癥細胞因子釋放、增加抗炎癥細胞因子分泌，來減輕AP 的炎癥損傷［26］。文林林等［27］在SAP 模型大鼠中發現，大黃牡丹湯能夠以劑量依賴性方式減輕胰腺水腫、壞死，同時抑制HGMB1/RAGE/NF-κB 信號通路傳導，阻斷炎癥級聯反應，進而發揮對胰腺組織的保護作用。

2.3.3 改善胰腺微循環 潘竟宏等［28］研究發現，大黃牡丹湯灌胃能夠顯著提高AP 大鼠胰腺靜脈毛細血管血流速度，提示大黃牡丹湯可改善胰腺毛細血管灌注，減輕胰腺水腫或缺血，改善胰腺微循環。NO 和ET-1 的動態平衡對維持血管內皮功能和微循環平衡具有重要作用。大黃牡丹湯灌腸可降低SAP患者血清ET-1水平，提高血清NO水平，調節NO/ET-1微循環平衡，從而發揮治療作用［29］。

2.3.4 促進細胞凋亡 大黃牡丹湯可通過增加胰腺組織NO含量和iNOS活性來誘導胰腺腺泡細胞凋亡，這對改善胰腺微循環，保護血管內皮細胞，防止胰腺組織進一步損傷具有重要作用［30］。

2.4 柴芩承氣湯治療AP的作用機制 柴芩承氣湯出自《急腹癥方藥新解》，化裁自大承氣湯，方劑由忍冬藤、蒲公英、柴胡、黃芩、青香藤、金鈴子、陳皮、大黃、芒硝組成。現代藥理學研究表明，柴芩承氣湯能夠通過促進胃腸功能恢復、加快腸黏膜損傷修復、調節免疫炎癥反應、促進細胞凋亡等發揮治療作用。

2.4.1 改善胃腸功能，修復腸黏膜屏障 有研究報道，SAP 合并腸梗阻患者予柴芩承氣湯治療后血清血管活性腸肽、胃泌素水平顯著下降，而血清胃動素水平顯著升高，使胃腸功能得以快速恢復［31］。李崢嶸等［32］予柴芩承氣湯聯合西藥治療AP患者發現，腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌增多，大腸埃希菌減少，表明柴芩承氣湯可通過糾正腸道菌群失調，修復腸黏膜屏障損傷。

2.4.2 調控炎癥反應，提高免疫功能 付新新等［33］研究表明，柴芩承氣湯可抑制AP 患者炎癥因子TNF-α、IL-6、CRP 產生，提高CD4+、CD4+/CD8+，從而減輕炎癥反應，增強免疫功能。NF-κB 是啟動炎癥反應的關鍵核因子。在AP模型小鼠中發現，柴芩承氣湯可通過抑制NF-κB 表達并調控IL-6、TNF-α 產生，顯著抑制Janus 激酶2 激活并減少信號轉導與轉錄激活因子3磷酸化，從而改善胰腺炎癥反應［34］。

2.4.3 促進細胞凋亡 柴芩承氣湯能夠促使AP大鼠胰腺組織線粒體細胞色素C 釋放，活化下游凋亡執行蛋白Caspase-3，誘導胰腺腺泡細胞凋亡并減輕其壞死。最近研究發現，柴芩承氣湯通過抑制內質網應激相關的免疫球蛋白結合蛋白、結合蛋白同源蛋白增加，上調肌醇需求酶1α表達，減輕TNF-α、IL-6誘導的HK-2細胞凋亡［35］。

2.5 清胰湯治療AP 的作用機制 清胰湯出自《外傷科學》，方劑由柴胡、白芍、生大黃、黃芩、胡黃連、木香、芒硝組成。現代藥理學研究表明，清胰湯可通過修復腸黏膜屏障、調節免疫炎癥反應等發揮治療作用。

2.5.1 修復腸黏膜屏障 二胺氧化酶、D-乳酸、內毒素是評估腸黏膜屏障功能的重要血清生物標志物，其水平升高提示機體腸道屏障功能紊亂［36］。趙文錢等［37］研究發現，復方清胰湯輔助治療7 天可顯著降低AP 患者血清二胺氧化酶、D-乳酸、內毒素水平，改善腸黏膜屏障功能。胞質緊密粘連蛋白1（ZO-1）在維持腸道屏障中起著至關重要的作用。ZO-1 失調可引起緊密連接紊亂，從而導致腸黏膜屏障破壞［38］。SAP 模型大鼠ZO-1 表達顯著降低，清胰湯干預則可逆轉ZO-1下調，表明清胰湯能夠通過維持腸黏膜屏障的緊密連接而發揮治療作用［39］。

2.5.2 調控炎癥反應，提高免疫功能 AP 患者多伴有局部或全身炎癥反應，并且其發病過程可損傷腸黏膜屏障，引起免疫細胞功能紊亂。CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+是反映機體免疫功能的常見指標，其水平異常提示機體免疫細胞功能紊亂。臨床研究發現，清胰湯治療7天后，AP患者血清CRP、TNF-α、IL-8水平下降，外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高，結果表明清胰湯可減輕炎癥反應、提高免疫功能［37］。

2.6 其他中藥復方治療AP的作用機制 除上述中藥復方外，在臨床和基礎研究中還常用大黃附子湯、茵陳承氣湯等中藥復方治療AP。大黃附子湯最早記載于《金匱要略》，方劑由大黃、附子和細辛組成，主要通過修復腸黏膜屏障、調控炎癥反應而發揮治療作用。茵陳承氣湯是在大承氣湯基礎上加用大劑量茵陳，方劑由茵陳、梔子、厚樸、枳實、大黃、芒硝組成，主要通過調控炎癥反應而發揮治療作用，主要用于治療急性出血壞死性胰腺炎。

2.6.1 修復腸黏膜屏障 腸黏膜上皮細胞（IEC）結構完整是維持腸黏膜屏障功能正常的基礎。如果IEC 的結構被破環，腸黏膜屏障功能隨之消失。線粒體功能直接關系到IEC 的存亡，線粒體結構或功能紊亂會導致IEC 的能量代謝障礙，繼而使其消化、呼吸、分泌等功能受到損害。康新等［40］研究發現，大黃附子湯灌胃給藥48 h 可顯著增強IEC 線粒體ATP合成酶和細胞色素C 氧化酶活性，維持IEC 及其線粒體結構，同時降低血清淀粉酶、內毒素水平，保護SAP大鼠腸黏膜屏障功能。

2.6.2 調控炎癥反應 AP患者在常規治療基礎上輔以大黃附子湯治療14天，血清炎癥因子IL-22、IL-23等水平顯著降低，從而減輕炎癥反應，抑制AP 進展［41］。有研究發現，茵陳承氣湯可抑制SAP 大鼠胰腺、肺和回腸組織中NF-κB表達，并降低血清炎癥因子TNF-α、IL-10水平，從而達到治療SAP的目的［42］。綜上所述，大承氣湯、大柴胡湯、大黃牡丹湯、柴芩承氣湯、清胰湯等中藥復方能夠通過改善胃腸功能、修復腸黏膜屏障，抑制炎癥反應、提高免疫功能，促進胰腺微循環，誘導胰腺腺泡細胞凋亡等發揮對AP的治療作用，并以其多組分、多途徑、多靶點相互作用，協同發揮治療作用。但目前中藥復方治療AP的臨床研究樣本量較少，缺乏高質量、多中心的臨床證據支持。