應重視對惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的防治

徐文拓,那開憲（.北京市朝陽區八里莊第二社區衛生服務中心,北京 00025;2.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院,北京 00020）

據流行病學研究表明，我國每天有一萬人被確診為癌癥，每年新發癌癥數量是全球新發數量的四分之一。惡性腫瘤是縮短我國人口壽命的三大“殺手”之一，僅次于心腦血管疾病。世界衛生組織發布的數據顯示，癌癥患者發生血栓的幾率是非癌癥患者的6-9.5倍。臨床研究表明，癌癥患者血栓形成是死亡的主要原因之一。深靜脈血栓形成（DVT）是引起急性肺栓塞的主要血栓來源，DVT多發于下肢或者骨盆深靜脈，脫落后隨血液循環進入肺動脈及其分支，急性肺栓塞常為DVT的合并癥。因此，對于惡性腫瘤患者防治靜脈血栓栓塞意義十分重大。

病例

李先生，68歲，身高1.76米，體重90千克，否認高血壓、冠心病、腦血管病、糖尿病等病癥，有煙酒及吃肉嗜好40余年，基本上每日吸煙一包，飲白酒半斤，每日餐食不能沒有肉類。李先生自認為身體好，很少到醫院就醫或進行體格檢查，其在家人催促下才參加社區老年人免費體檢，體檢發現肝臟有占位病變，肝功能異常，醫生建議李先生到大醫院就診。次日，李先生到某大醫院消化科經過一系列檢查，確診乙型肝炎、肝癌，建議住院治療。李先生住院后接受肝動脈插管無水酒精栓塞治療，肝癌大小明顯縮小，隨后醫生給予其化療治療，僅化療兩次，李先生就感到惡心、嘔吐、乏力，白細胞及血小板急劇下降，對此醫生只能終止化療，建議其服用中藥治療。自此李先生身體狀況較差，乏力、納差、體重下降達10余斤，服用中藥三個月后，乏力、納差癥狀未見改善。李先生到醫院復診，經檢查發現腫瘤大小沒有變化，但是胃及肺有轉移病灶。隨后，李先生到北京腫瘤醫院住院行腫瘤靶向治療。由于其白細胞及血小板低下，伴惡心、嘔吐等不良反應，因此，不得不終止靶向治療，再次行中藥治療。兩個月后，李先生因乏力、納差、下肢浮腫住當地醫院治療，經檢查發現左下肢肌間靜脈血栓形成，查D-二聚體5.1μg/L，血小板50×109/L，白細胞2600。該醫院急請某醫院血管科醫生會診，考慮盡管D-二聚體高、左下肢肌間靜脈血栓，但由于患者血小板及白細胞低，不主張抗凝治療，建議觀察。三周后，李先生仍覺胸悶、氣短，查D-二聚體6.4μg/L，左下肢肌間靜脈血栓同前，但是右下肢可見肌間靜脈血栓。該醫院請筆者會診，經細致檢查后發現患者肺動脈第二音亢進，肺呼吸音正常，行心電圖檢查，顯示不完全性右束支傳導阻滯（以往心電圖正常），筆者建議其進行檢查，除外肺栓塞。經過檢查，患者被診斷為肺栓塞（周圍型），于腔靜脈處放置濾網，服用華法林，三周后去除濾網，四周后出院回社區醫院繼續行抗凝及中藥治療。

教訓

①李先生肝癌與長期吸煙、飲酒有關，也與乙型肝炎有關，由于長期不看病、不體檢，導致疾病發生、發展。②惡性腫瘤患者易發生靜脈血栓栓塞癥，尤其是早期臥床的患者更易發生靜脈血栓栓塞癥。為防止靜脈血栓栓塞癥發生，應常規給長期臥床患者穿彈力襪，定期復查D-二聚體及行下肢靜脈超聲檢查。③對于長期臥床惡性腫瘤患者，一旦發現血栓形成及D-二聚體較高，建議應用低分子肝素治療。此外，血小板5萬不是禁用肝素的指標，在密切監測血小板情況下可以應用。

惡性腫瘤與靜脈血栓栓塞癥的關系

惡性腫瘤患者發生靜脈血栓栓塞癥的風險大約為健康人群的4-7倍。根據惡性腫瘤部位、轉移程度、治療方式不同，每年有0.5%-20%的惡性腫瘤患者會罹患靜脈血栓栓塞癥。惡性腫瘤患者有很高的靜脈血栓事件的發生率，并且3%-25%不明原因發生靜脈血栓栓塞癥患者在2年內被診斷出惡性腫瘤。流行病學研究表明，幾乎五分之一有癥狀的深靜脈血栓患者要考慮與惡性腫瘤有關，在所有靜脈血栓栓塞癥的患者中，大約有20%合并惡性腫瘤，遠遠高于惡性腫瘤在普通人群中的比例。年齡是惡性腫瘤發生靜脈血栓栓塞癥公認的危險因素，根據2017年《內科學年鑒》上的一篇薈萃分析顯示，≥50歲的不明原因靜脈血栓栓塞癥患者存在惡性腫瘤風險約為＜50歲者的6.7倍。此外，如靜脈血栓栓塞癥反復發生、吸煙、門靜脈血栓、非細菌性血栓性心內膜炎等，也與較高的惡性腫瘤風險有關。尸檢資料表明，在10%-20%的腫瘤患者中可發現靜脈血栓栓塞癥。近四分之一惡性腫瘤患者手術后經靜脈造影發現深靜脈血栓，靜脈血栓栓塞癥的存在會使惡性腫瘤患者的死亡風險升高2-6倍，是惡性腫瘤患者的第二大死因，也是惡性腫瘤患者手術后30天內的第一大死因，但實際上，目前對于靜脈血栓栓塞癥的預防還遠遠不夠。盡管惡性腫瘤與血栓性疾病密切相關，但對于各個腫瘤類型的發病率并不清楚，文獻顯示，腦惡性腫瘤、卵巢癌、胰腺癌、大腸癌和肺癌的發病危險性較高，肝癌患者的發生率較低。相關研究表明，惡性腫瘤切除手術導致發生肺栓塞的幾率是非癌癥患者的3倍以上，而盆腔手術（如子宮體癌、卵巢癌）因骨盆內靜脈壓迫也極易發生靜脈血栓栓塞癥。

惡性腫瘤患者為什么易發生血栓栓塞癥

惡性腫瘤易發血栓的原因是多方面的，其病理生理學機制主要包括以下三個方面：①靜脈血流淤滯狀態：惡性腫瘤患者由于長期臥床、膿毒血癥、癌腫的壓迫可引起血流黏滯度改變及湍流的發生，使靜脈血流淤滯，血栓易于形成。②血管壁異常：血管壁異常包括內皮細胞損傷、功能不全、抗凝特性的丟失和新生血管形成。異常的靜脈血管壁導致纖維蛋白原和其他血漿凝血蛋白質在血管內過度積聚而形成血栓。③血液成分異常：血液成分異常包括促凝物質的增多、纖溶系統的改變、血小板活化和聚集的增加。腫瘤細胞可以通過釋放自身生成的促凝因子，或刺激內皮細胞、單核及巨噬細胞等釋放促凝因子，這些細胞因子可以使內皮細胞壞死及脫落，使血管表面發生有利于血栓形成的變化，增加靜脈血栓栓塞癥的發生風險。腫瘤細胞與巨噬細胞相互作用，還促使血小板、Ⅻ因子及X因子激活，從而啟動凝血級聯反應，最終導致血栓形成。

臨床上如何判斷惡性腫瘤患者有無發生靜脈血栓栓塞癥跡象

臨床上通過以下情況來判斷惡性腫瘤患者有發生靜脈血栓栓塞癥的征象：①測量患者雙下肢的周徑，一般來講雙側下肢的周徑應該是對稱的，如果不對稱，相差1.5cm以上應懷疑深靜脈血栓形成；如果同時伴肢體疼痛，應高度懷疑深靜脈血栓形成。臨床實踐表明，深靜脈血栓（DVT）最常見的癥狀是不對稱肢體水腫（80%）和疼痛（75%）。②測定患者D-二聚體：D-二聚體是纖維蛋白單體經活化因子XIII交聯后，再經纖溶酶水解產生的一種特異性降解產物，是一個特異性的纖溶過程標記物。D-二聚體主要反映纖維蛋白溶解功能，其水平增高提示了與體內各種原因引起的血栓性疾病相關。D-二聚體是血栓形成非常敏感的指標，其在血栓生成約2小時后可以檢測到升高，因此較少出現因為時間窗問題而尚未升高的情況。靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）與肺栓塞（PE），是最常使用D-二聚體進行除外的疾病。D-二聚體在深靜脈血栓（DVT）中總的診斷價值和在肺栓塞中的診斷價值類似，陰性的D-二聚體可以基本排除DVT形成的可能。國內外指南一致推薦：對于血流動力學穩定的可疑肺栓塞患者，如果臨床評估可能性不高，D-二聚體又是陰性，可以不進行進一步處理。③彩色多普勒超聲是發現深靜脈血栓的可靠方法，通過評估靜脈的可壓縮性與血流速度來發現血栓，且可壓縮性比血流速度更為可靠。如果臨床高度懷疑深靜脈血栓形成，但超聲陰性或評估困難，可以進行增強CT或MRI平掃檢查。增強CT是懷疑肺栓塞時的首選檢查項目，如果患者存在增強CT禁忌，也可以選擇肺通氣灌注掃描，但敏感性不如增強CT。肺血管造影現在很少為明確肺栓塞使用，更多情況下用于肺栓塞介入治療。④有些癥狀可以提示可能發生肺栓塞：肺栓塞最常見的癥狀是呼吸困難（85%）、胸痛（40%，主要是胸膜性胸痛）、呼吸急促（29%），還有咳嗽、低氧血癥、心動過速等，咯血并不常見。肺栓塞患者大約50%-70%影像學檢查可見深靜脈血栓。D-二聚體若低于500μg/L可排除急性肺栓塞。心電圖如果出現SⅠQⅢTⅢ（即Ⅰ導聯S波加深，Ⅲ導聯出現Q/q波及T波倒置）有益于急性肺栓塞診斷。

惡性腫瘤伴靜脈血栓栓塞癥抗凝治療禁忌證

根據最新的惡性腫瘤患者抗凝指南提示，惡性腫瘤抗凝禁忌證如下：（1）絕對禁忌證：①近期中樞神經系統出血，中樞神經系統轉移伴出血；②24小時內輸注≥2單位紅細胞的出血。（2）相對禁忌證：①＞48小時的顯性慢性出血；②血小板＜50×109/L；③疾病或藥物所致的嚴重血小板功能不良；④近期行高出血風險手術；⑤凝血功能障礙；⑥有跌倒高危風險；⑦行硬膜外麻醉/腰椎穿刺；⑧腫瘤中樞神經系統轉移；⑨長期抗血小板治療。

惡性腫瘤伴靜脈血栓栓塞癥如何選擇抗凝藥物

惡性腫瘤伴靜脈血栓栓塞癥如果無抗凝禁忌證可以選擇低分子肝素治療，無論是急性期起始抗凝還是維持抗凝都是最佳選擇，但嚴重腎功能不全者禁用。從理論上講，低分子肝素要優于普通肝素，它可以更少地激活血小板，從而減少產生凝血酶和生長因子，進一步降低血管通透性；低分子肝素分子更小，可產生更強的抗血管生成活性；能增加血管內皮細胞釋放組織因子途徑抑制物，有更強的抗凝作用；與血漿蛋白結合更少，其藥代動力學可預測性更高、更安全，可每日1次或2次給藥；與血小板4因子的相互作用較弱，肝素誘導的血小板減少癥的發生率更低。磺達肝癸鈉目前證據較少，由于其半衰期較長，可以每日使用1次，并且導致肝素誘導性血小板減少（HIT）的風險極低，應用時與低分子肝素相同，需要考慮患者腎功能，在老年或體重較輕的患者中須謹慎使用。普通肝素在嚴重腎功能不全時可以選擇，但需要注意HIT的風險。華法林可以作為長期抗栓治療的選擇，尤其是患者腎功能不全時，需注意起始與其他抗凝劑重疊。華法林抗凝效果在不同患者中變異較大，需要臨床嚴密監測。盡管口服Xa因子拮抗劑（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）在一般肺栓塞患者中效果得到肯定，但目前在腫瘤患者中的證據太少，根據NCCN目前的指南，不推薦使用。達比加群也因為同樣的理由不推薦用于腫瘤患者抗凝。但如果患者拒絕使用其他抗凝藥物，可以試用這些新型口服抗凝藥，因為證據顯示，應用新型口服抗凝藥比不干預要好。除使用藥物預防或治療外，下肢加壓驅動也可以減少深靜脈血栓的發生風險，且還不會增加出血風險。如果存在抗凝絕對禁忌證，使用靜脈濾器可以減少肺栓塞的風險，但卻會增加下肢深靜脈血栓發生風險。如果患者在下肢近端DVT形成，應對該患者放置靜脈濾網以預防肺栓塞發生的風險。

惡性腫瘤伴靜脈血栓栓塞癥的防治

惡性腫瘤患者是血栓發生的高危人群，靜脈血栓栓塞癥是惡性腫瘤的常見合并癥，故對靜脈血栓栓塞癥的預防和治療不但有益于患者的預后，而且能提高其生活質量。惡性腫瘤并發血栓形成如果應用溶栓治療，可能增加腫瘤細胞發生侵襲和轉移的風險，須十分慎重，臨床一般不主張采用溶栓治療。目前無論是惡性腫瘤患者還是非腫瘤患者，靜脈血栓栓塞癥標準的治療方案仍為由普通肝素（UFH）或低分子肝素（LMWH）構成的5-7d的起始抗凝治療，再加上3-6個月口服抗凝藥物的長期維持治療。腫瘤患者呈持續性高凝狀態，血栓易復發，文獻報道，惡性腫瘤伴發靜脈血栓栓塞癥患者靜脈栓塞復發率和總死亡率是非癌癥靜脈栓塞患者的3倍。故對于惡性腫瘤合并靜脈血栓栓塞癥患者需長期維持抗凝治療。為減少血栓復發，針對不可去除血栓危險因子的腫瘤患者或有腫瘤轉移、腫瘤活動等情況，抗凝時間可延長。但在惡性腫瘤患者的抗凝治療過程中，惡性腫瘤病灶處易發生出血，如進行抗凝治療，發生出血的可能性將增大，因此抗凝治療需加強實驗室監測。當短期低分子肝素轉為長期口服華法林抗凝治療時，應使國際標準化比值（INR）保持在2.0-3.0之間。

為了預防靜脈血栓栓塞癥的發生，臨床實踐證實，對于需行手術治療的高凝狀態腫瘤患者，在術前就要從解決血流淤滯和血液高凝狀態兩個方面入手。前者可以加強腓腸肌的舒縮運動，如穿循序減壓彈力襪或肢體間斷氣囊壓迫，使下肢間歇加壓，阻止深靜脈擴張，保護靜脈內膜不致受損，起到促進血液回流、增加血液流速等作用；后者則可預防性使用小劑量的肝素或低分子肝素、靜點低分子右旋糖酐等。術中保持正確體位，避免下肢受壓；手術操作輕巧，盡量減少對靜脈的損傷；術中、術后避免經下肢輸液；術后給予補足血容量、防止血液濃縮等干預措施，可以明顯降低DVT的發生率。此外，良好的術后鎮痛有利于抑制機體的有害應激反應，降低血小板活性，改善患者術后的高血凝狀態，可作為減少術后血栓性并發癥、提高手術患者康復質量的有效措施之一。