FDA發(fā)布《治療性蛋白質(zhì)的藥物相互作用評(píng)估》的定稿指南

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于近日發(fā)布了《治療性蛋白質(zhì)的藥物相互作用評(píng)估》的定稿指南，對(duì)2020年8月發(fā)布的早期指南草案進(jìn)行了細(xì)微修訂，協(xié)助申辦人決定是否對(duì)研究性新藥申請(qǐng)（IND）和生物制品許可申請(qǐng)（BLA）的治療性蛋白質(zhì)進(jìn)行藥物-藥物相互作用研究。

FDA表示，隨著市場需求持續(xù)增長和臨床治療性蛋白質(zhì)使用量的增加，了解相關(guān)產(chǎn)品的藥物-藥物相互作用（DDI）的性質(zhì)和潛力非常重要。

治療性蛋白質(zhì)包括純化的單克隆抗體、細(xì)胞因子和酶。FDA指出，盡管許多一般性原則可以應(yīng)用于疫苗、過敏性產(chǎn)品以及細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品，但這些產(chǎn)品并不在指南范圍之內(nèi)。

定稿指南刪除了關(guān)于抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）的DDI研究部分，F(xiàn)DA推薦申辦人參考2022年2月關(guān)于ADC臨床藥理學(xué)注意事項(xiàng)的指南草案中涉及DDI方面的信息。

定稿指南還指出，如果申辦人認(rèn)定治療性蛋白質(zhì)的DDI潛力低，并提供不進(jìn)行相關(guān)研究的理由，則應(yīng)咨詢有關(guān)審評(píng)部門。

與指南草案相比，定稿指南增加了一個(gè)新的部分——建議基于生理學(xué)PK（PBPK）建模研究來評(píng)價(jià)治療性蛋白質(zhì)的DDI潛力，這種建模在評(píng)估DDI的潛在機(jī)制方面可能有意義。FDA建議申辦人查閱其2020年發(fā)布的PBPK建模指南以獲取更多信息。

指南還強(qiáng)調(diào)了在某些情況下評(píng)價(jià)DDI對(duì)于一些治療性蛋白質(zhì)，如促炎細(xì)胞因子（包括聚乙二醇干擾素）是十分必要的。聚乙二醇干擾素可以下調(diào)細(xì)胞色素P450（CYP）酶，例如blinatumomab的表達(dá)，從而降低作為CYP底物的藥物代謝，并增加其暴露水平。申辦人應(yīng)對(duì)不被視為促炎細(xì)胞因子的治療性蛋白質(zhì)進(jìn)行DDI評(píng)估，例如影響人體生理過程的治療性蛋白[如胰高血糖素樣肽-1（GLP=1）]受體激動(dòng)劑，這些治療性蛋白包括度拉糖肽和白谷肽，它們會(huì)導(dǎo)致胃排空并改變聯(lián)合給藥的藥物藥代動(dòng)力學(xué)特征。

此外，免疫抑制劑與治療性蛋白質(zhì)同時(shí)給藥，其藥代動(dòng)力學(xué)受免疫原性影響，如甲氨蝶呤對(duì)阿達(dá)木單抗的清除率。在這種情況下，應(yīng)評(píng)估其他藥物影響治療性蛋白質(zhì)的可能性。這種類型的DDI評(píng)估難以前瞻性設(shè)計(jì)，因此，描述性分析通常被認(rèn)為具有充分性。

指南還涵蓋了不同類型的DDI評(píng)價(jià)，例如體外和動(dòng)物研究、專門的臨床研究、群體藥代動(dòng)力學(xué)（PK）建模或嵌套DDI研究以及其他建模方法。