基于5-HT及其受體的中醫(yī)藥干預消化系統(tǒng)疾病研究進展*

康 楠 李家立

消化系統(tǒng)疾病是臨床常見病、多發(fā)病,嚴重影響患者的生活質量,造成較大的社會經濟負擔。研究發(fā)現(xiàn),5羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)生物學效應廣泛,可調控情緒、飲食、睡眠、記憶和疼痛等,同時與消化系統(tǒng)功能密切相關[1,2]。本文對近年來5-HT與消化系統(tǒng)疾病研究進展進行綜述,以期對臨床有所裨益。

1 5-HT的特征與受體

1.1 5-HT的特征5-HT是由色氨酸在色氨酸羥化酶(TPH)的催化下首先生成5-羥色氨酸(5-TPH),再經5-羥色氨酸脫羧酶(5-HTPDC)的催化下最終生成5-HT。其中TPH是5-HT合成的限速酶,有TPH1和TPH2 2種亞型。5-HT最早是從血清中被發(fā)現(xiàn)的,血清和胃腸道中的5-HT含量可高達人體5-HT總量的95%以上[3];是一種強效血管收縮物質和平滑肌收縮刺激物質,參與心血管功能、血管張力、腸蠕動等調控。剩余的5-HT則分布在中樞神經系統(tǒng),參與情緒、食欲、睡眠等調控。大約90%胃腸道的5-HT是由腸嗜鉻細胞合成的[4, 5],剩余的則包含在腸神經元中[6, 7]。血液循環(huán)中的5-HT主要來源于腸道,絕大部分通過特異的5-HT轉運蛋白儲存于血小板中,發(fā)揮重要的生理作用;小部分以游離形式存在,作用尚未明確。在肝臟、腸道等組織及血小板中,5-HT主要由線粒體酶單胺氧化酶A催化降解,生成5-羥色醛以及5-羥基吲哚乙酸,隨尿液排出體外。

1.2 5-HT的受體5-HT必須通過靶細胞膜上受體的介導才能發(fā)揮生物學效應。5-HT及其受體廣泛存在于中樞和周圍神經系統(tǒng)以及眾多非神經組織,如胃腸道、心血管和血液[8]。5-HT受體分型復雜,目前發(fā)現(xiàn)的5-HT受體主要有7大類型,即5-HT1-7受體[9],亞型眾多[10]。除5-HT3受體為配體-門控離子通道型受體外,其余均屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族。5-HT與其受體結合后,主要通過調控AC-cAMP-PKA、PLC-IP3/DAG、PI3K-Akt-mTOR、MAPK及JAK-STAT等信號通路發(fā)揮作用。在這些受體中,5-HT1,5-HT2,5-HT3,5-HT4和5-HT7受體在胃腸道均有表達[9, 11-13]。而在調節(jié)胃腸道功能方面,以5-HT1、5-HT3及5-HT4受體作用最顯著[3, 14-16]。其中,亞型5-HT1A可抑制興奮性突觸后電位,抑制腸道平滑肌動力,控制肥大細胞脫顆粒和組胺的釋放[17]。亞型5-HT2B受體主要分布在人胃腸平滑肌肌間神經元[18],與IBS發(fā)病有關[8]。5-HT3受體涉及胃腸運動功能,能夠快速興奮突觸后電位,增加神經遞質釋放[19]。5-HT4受體參與胃腸道平滑肌收縮和心臟動力學過程[18]。5-HT受體可松弛平滑肌[20],與IBD以及腸道感染相關[21, 22]。另外,研究表明5-HT對胃腸道運動功能的調節(jié)不僅需要有正常表達的5-HT及其受體,還有賴于5-HT轉運體的正常表達和功能[23]。

2 基于5-HT及其受體的中醫(yī)藥干預消化系統(tǒng)疾病的研究

2.1 腸易激綜合征腸易激綜合征(IBS)屬于常見功能性胃腸疾病,其發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。周云等[24]以番瀉葉水煎劑加四肢束縛應激刺激的方法建立肝郁脾虛型IBS大鼠模型,發(fā)現(xiàn)腸樂膠囊對其有較好的治療作用,可能與降低血清5-HT含量、改善失調的胃腸運動功能有關。陳建林等[25]應用加味痛瀉要方治療肝郁脾虛型IBS患者發(fā)現(xiàn),加味痛瀉要方顯著改善肝郁脾虛腹瀉型IBS患者的臨床癥狀,作用機制可能與降低小腸黏膜5-HT含量及降低5-HT受體mRNA表達有關。黃柳向等[26]經研究發(fā)現(xiàn)痛瀉安脾湯聯(lián)合馬來酸曲美布汀片治療腹瀉型IBS肝郁脾虛證機制可能與降低患者血清5-HT、降鈣素基因相關肽水平有關。陳富麗等[27]發(fā)現(xiàn)痛瀉要方對IBS肝郁脾虛證療效良好,可能與舒肝、柔肝減輕肝郁對腸道刺激,降低5-HT含量,降低腸動力及分泌功能有關。黃罡等[28]采用番瀉葉加束縛應激刺激建立腹瀉型IBS大鼠模型,發(fā)現(xiàn)IBS內臟敏感性增高及胃腸運動功能紊亂與肥大細胞增多、5-HT異常表達有關,痛瀉要方治療機制可能與調節(jié)肥大細胞表達、影響5-HT分泌有關。

2.2 潰瘍性結腸炎王峰等[29]在健脾調肝化滯方聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎(UC)合并抑郁臨床研究中發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療能更好地改善UC抑郁患者臨床癥狀、降低疾病活動度、抑制炎癥反應,改善抑郁癥狀和升高血清5-HT水平。

2.3 功能性胃腸病劉未艾等[30]通過探討隔藥餅灸治療功能性胃腸病(FGIDs)肝郁脾虛證大鼠發(fā)現(xiàn),隔藥餅灸能下調結腸組織5-HT7受體表達,上調結腸組織中轉運體的表達,改善胃腸動力和感覺異常。范夢男等[31]選用改良郭氏夾尾刺激法聯(lián)合張氏不規(guī)則喂食法建立肝郁脾虛型功能性消化不良(FD)大鼠模型,發(fā)現(xiàn)胃痛消痞方治療FD的作用機制可能與上調FD大鼠5-HT及其受體5-HT3AR mRNA表達有關。

2.4 胃食管反流病安麗等[32]經用和肝顆粒治療肝郁脾虛型非糜爛性反流病患者發(fā)現(xiàn),和肝顆粒能夠改善患者的中醫(yī)癥狀,提高患者的生活質量,降低食管內臟敏感性,降低患者5-HT水平。黃棪等[33]經研究發(fā)現(xiàn)旋覆代赭湯可能是通過增加5-HT4R表達,繼而激活腺苷酸環(huán)化酶,促進胞內環(huán)磷酸腺苷釋放,使胞內Ca2+濃度升高,引起食管平滑肌收縮,從而減輕反流。

2.5 應激性胃潰瘍李倩[34]以無水乙醇灌胃法復制應激性胃潰瘍大鼠模型,探討胃與睡眠的相關性以及針刺干預對模型大鼠胃黏膜愈合、睡眠時間改善的作用機制,發(fā)現(xiàn)針刺能縮小潰瘍面積、提高潰瘍愈合率、減輕胃黏膜損傷、降低大鼠疼痛敏感性、延長戊巴比妥鈉誘導的睡眠持續(xù)時間,機制可能與調節(jié)紋狀體中5-HT、多巴胺含量有關。

2.6 乳腺癌化療急性胃腸道反應李丹[35]通過觀察乳腺癌患者化療后惡心嘔吐程度、胃腸中醫(yī)癥狀、血漿胃動素水平的變化發(fā)現(xiàn),針刺聯(lián)合5-HT受體拮抗劑能更快、更好地控制化療相關的急性惡心、嘔吐,改善化療期間胃腸道中醫(yī)癥狀。

2.7 其他李曉紅等[36]以慢性束縛應激結合孤養(yǎng)方法建立肝郁脾虛證大鼠模型并應用逍遙散干預后發(fā)現(xiàn),5-HT及其受體5-HTR1A、5-HTR2A、5-HTR2C、5-HTR3A、5-HTR4、5-HTR5A、5-HTR5B是肝郁脾虛證的重要物質基礎,參與了肝郁脾虛證腦腸軸調控,逍遙散防治肝郁脾虛證的機制可能與其經由腦腸軸途徑調控5-HT及其受體的表達有關。陽歡歡[37]亦發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛證患者血清5-HT水平較脾虛證患者5-HT水平明顯升高。

3 小結

綜上,5-HT及其受體與眾多消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展過程密切相關。但目前基于5-HT及其受體的中醫(yī)藥干預消化系統(tǒng)疾病的研究較多地集中在IBS領域,且較多地停留在中醫(yī)藥調控5-TH及其受體表達水平,針對5-TH及其受體信號通路的研究尚不足。5-HT及其受體生物學效應廣泛,與人體情緒、飲食、睡眠等密切相關,而后者與消化系統(tǒng)功能密切相關。許多研究表明5-HT可以作為預防和治療消化系統(tǒng)疾病的特異靶點,雖然已取得了一定的進展,但仍需要進一步研究和深入探討,尤其是高特異性靶點的闡明更將有助于揭示消化系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制和診療,具有十分重要的臨床意義。