西維來司他鈉對體外循環下心臟瓣膜置換術老年患者術后早期康復的影響*

王曉博 周俊輝 鐘巍 奚高原 王鵬浩

(河南省胸科醫院手術麻醉科,河南 鄭州 450008)

心臟手術患者圍術期并發癥較為多發,如術后神經功能障礙、術后感染等不良事件均可顯著影響患者預后。因此,如何減低圍術期并發癥、促進患者術后早期康復是臨床醫師面臨的一大挑戰。在心臟手術患者術后諸多并發癥中,術后譫妄(Postoperative,POD)是一種常見的術后并發癥,尤其在老年患者中,POD是術后死亡率的獨立預測因子[1],約25%的患者會出現認知功能障礙與輕度阿爾茨海默病[2]。在外科病人中,POD與死亡率增加、住院時間延長、圍術期并發癥及發病率相關[3]。心臟瓣膜置換術需要在體外循環(Cardiopulmonary by pass,CPB)下進行以順利完成手術,然而在CPB開始后,患者處于缺血狀態時,細胞缺氧磷酸化合物分解引起代謝產物大量蓄積,當CPB結束后血流恢復時,則引起缺血再灌注損傷。再灌注期間,大量炎性因子釋放,引發中性粒細胞激活、炎癥介質釋放等鏈式反應,導致原發部位的損傷并引起繼發性遠隔器官的損傷,尤其是缺血再灌注性腦損傷,甚至引起POD的發生[4]。西維來司他鈉是一種選擇性中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑,可抑制全身性炎癥反應綜合征(Systemic inflammatory response syndrome,SIRS)后急性肺損傷(Acute lung injury,ALI)引起的肺部炎癥[5]。據報道,它還可以增加肺功能,減少機械通氣的持續時間,并縮短SIRS后ALI患者在重癥監護室(ICU)的停留時間[6]。盡管西維來司他鈉具有十分有效的抗炎作用,有望發揮有效的臟器保護作用,但西維來司他鈉對患者行CPB下心臟瓣膜置換術后的腦保護作用仍需進一步明確。因此,本研究擬探討西維來司他鈉對此類手術患者術后早期康復的影響,為臨床實踐提供理論支撐。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年10月-2022年3月期間于本院手術室擇期行CPB下心臟瓣膜置換術的老年患者80例。患者納入標準：年齡65～78歲,BMI 19.0～24.9 kg/m2,美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅱ～Ⅲ級。排除標準：嚴重的心律失常,控制欠佳的高血壓、冠心病、糖尿病、甲亢;術前有嚴重感染病史;既往有心臟手術病史和神經精神疾病史;簡易精神狀態檢查(MMSE)分數<24分;患有帕金森氏病、額顳葉癡呆、亨廷頓氏病、脫髓鞘病、創傷后癡呆或中樞神經系統感染;患有癲癇、精神病或抑郁癥;有可能影響評估的嚴重視力或聽力障礙、嚴重失語或肢體功能障礙。本研究是一項單中心前瞻性隨機對照研究。該研究方案經本醫院醫學倫理委員會審核并批準[(2022)倫申第(05-01)]。在該項研究開始前每位患者及其家屬均收到書面知情同意書并簽字同意。

1.2 樣本量計算 采用PASS 11.0軟件計算樣本量。根據人群POD的發生率為45%[7],給予干預措施后POD發生率降低10%,設定80%的檢驗效能和α=0.05,考慮有15%的脫隨訪率,計算后得出共需要80例受試者,每組40例。

1.3 分組及盲法 在手術當天,將80例符合條件的患者隨機分配到西維來司他鈉組(S組)或對照組(C組),每組40例。使用隱藏組分配的不透明信封進行隨機化處理。一名未參與患者臨床護理的研究者使用由計算機生成的隨機數序列生成的區組隨機列表進行研究登記、分組和干預。患者本人、外科醫生和術后護理人員均對干預分配不知情。本研究圍術期管理的麻醉醫師、外科醫師、重癥監護室(ICU)醫師及患者家屬均被設盲。臨床預后指標評估者和統計學家對干預分組未知。

1.4 圍手術期管理 常規監測心率、有創動脈血壓、中心靜脈壓、心電圖、脈搏血氧飽和度(SpO2)、體溫及局部腦氧飽和度(rSO2C)。依托咪酯0.3 mg/ kg,舒芬太尼2.0 μg/kg和羅庫溴銨0.9 mg/ kg進行麻醉誘導,氣管內插管,機械通氣。吸入七氟醚 1%～2%、靜脈泵注丙泊酚1～2 mg·kg-1·h-1、舒芬太尼2.5 μg·kg-1·h-1及右美托咪定0.4～0.6 μg·kg-1·h-1以維持麻醉。CPB使用滾軸泵、膜式氧合器和動脈管路過濾器;流量保持在2.0～2.4 L/min/m2;二氧化碳分壓保持在35～45 mmHg。復溫目標為咽部溫度保持在37 ℃以下。術畢患者送入ICU,繼續接受機械通氣。術后用丙泊酚鎮靜直至拔除氣管導管或術后24 h停用。

1.5 干預措施 S組患者于麻醉前10 min經靜脈以0.2 mg·kg-1·h-1的速率泵注西維來司他鈉注射液直至機械通氣脫機。C組患者以相同的速率靜脈泵注生理鹽水。

1.6 測定圍術期患者的血常規 分別于術前1 d及術后1、3 d時于空腹狀態下抽取外周靜脈血5 mL,送至本院檢驗科,測定血常規,記錄和對比分析白細胞計數、中性粒細胞計數和中性粒細胞百分比的組間差異。

1.7 患者POD的評估 患者術后72 h內POD發生率的評估采用重癥監護室意識障礙評估法(CAM-ICU)[8]進行,每日選取固定時間段進行CAM-ICU的評估,記錄患者POD發生與否。Ramsay鎮靜評分為4及以上的患者則不進行CAM-ICU的評估。CAM-ICU測試的四個特征：①起病急、病程波動大。②注意力不集中。③思維混亂。④意識改變。POD陽性定義為存在特征1和2以及特征3或4中的任意一項。

1.8 圍術期神經認知的測試 神經認知測試在術前、出院時和術后3個月進行,術后認知功能障礙(Port operations cargo detachment,POCD)和癡呆癥(Aizheimer′s disease,AD)的評估采用簡易精神狀態檢查量表(MMSE)[9],并排除術前<24分的患者。認知測試包括四個計算機化測試和兩個非計算機化測試。計算機化測試包括：模式識別記憶;空間識別記憶;空間跨度;選擇反應時間。非計算機化測試包括視覺語言學習測試和斯特魯色詞測驗。POCD由根據Rasmussen等[10]提出的國際POCD研究標準進行定義。

1.9 術后不良事件的發生情況 記錄術后任何不良事件,如術中竇性心動過緩/過速或低血壓/高血壓、呼吸抑制、皮膚瘙癢、術后惡心嘔吐、術后感染等。

1.10 患者術中早期康復情況的評估 記錄90 d死亡率、住院時間。3個月后,使用健康指數量表(EQ-5D)問卷對兩組患者的生活質量進行評估[11],收集與睡眠有關的數據及生活質量、焦慮和疼痛等資料。

2 結果

2.1 兩組患者基線臨床資料的比較 兩組患者的基線資料包括年齡、BMI、ASA分級、性別構成比、左室射血分數(Left ventricular ejection fraction,LVEF)、換瓣數、吸煙史、飲酒史、術前血氣分析結果、術前肺功能異常例數、基礎血氧飽和度、受教育年限及MMSE評分等比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線臨床資料比較

2.2 兩組患者術中手術及麻醉參數的比較 與C組比較,S組患者術后機械通氣時間及ICU入住時間均顯著縮短(P<0.05)。兩組間CPB時間、主動脈阻斷時間、手術時間、麻醉總時間、失血量及液體入量比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者術中手術及麻醉參數的比較

2.3 兩組患者各時點血常規檢查的比較 兩組術前1 d白細胞計數、中性粒細胞計數和中性粒細胞百分比均接近,差異無統計學意義(P>0.05);兩組術后1 d、3 d白細胞計數、中性粒細胞計數和中性粒細胞百分比較術前1 d均顯著增高,但S組顯著低于C組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者各時點血常規檢查的比較

2.4 兩組患者POD發生情況的比較 C組共有13例患者在術后3 d內發生POD,S組共有5例患者在術后3 d內發生POD,兩組比較,差異有統計學意義(P<0.05)。兩組POD的嚴重程度無差異(P>0.05)。S組和C組的POD平均持續時間無差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者POD發生情況的比較

2.5 兩組患者術后神經認知功能的比較 S組基線MMSE的中位數[IQR(范圍)]為28[27～29(26～30)],C組為28[27～29(27～30)]。術后90 d隨訪時,S組MMSE評分的中位數[IQR(范圍)]為30[28～30(27～30)],C組為30[27～29(26～30)],與基線值相比均無差異(P>0.05)。術后共有4例(10%)患者出現POCD。兩組間POCD發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

2.6 兩組患者術后不良反應發生情況的比較 術后呼吸困難、肝功能異常、腎功能異常、白細胞降低、血小板減少、嗜酸性粒細胞升高、貧血、出血傾向、注射部位靜脈炎和皮疹等不良事件發生率在兩組間均接近,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應發生情況的比較[n(×10-2),n=40]

2.7 兩組患者臨床預后及滿意度評分的比較 在術后90 d的隨訪期內,兩組均無患者死亡。首次下床活動時間、術后住院時間和患者及家屬滿意度評分兩組均接近(P>0.05)。見表6。

表6 兩組患者臨床預后及滿意度評分的比較

2.8 兩組患者術后生活質量水平的比較 使用EQ-5D問卷對兩組患者的生活質量進行評估,結果顯示,兩組比較,差異無統計學意義(P>0.05)。術后3個月,兩組間的睡眠質量無顯著差異(P>0.05)。見表7。

表7 兩組患者術后生活質量水平的比較

3 討論

CPB下心臟瓣膜置換手術是心臟外科手術中常見的一種術式,在手術期間,可能產生一系列病理生理變化,包括低氧血癥、腦氧飽和度下降和腦低灌注[13]。這些情況進一步觸發各種細胞因子的釋放,促進全身炎癥反應和氧化應激激活,進而導致對肺、心臟、大腦和其它重要器官的損害[14]。基于上述機制,在接受CPB下心臟瓣膜置換手術老年患者的POD發生率較高。

POD常被認為是短暫的腦功能障礙,大多數患者可得到完全的緩解。然而,過往研究結果表明,POD與長期認知和非認知功能障礙的發病率相關,包括生活質量降低[15]。研究表明,ICU患者POD與預后不良相關[16]。在ICU患者,POD的持續時間是一個強有力的指標,在ICU停留的時間更長,住院時間較長。此外,多個研究報告表明,ICU患者POD的存在與6個月的存活率降低和出院時認知功能下降有關[17-18]。術后POD可導致再次入ICU發生率升高,延長住院時間。多種研究也報道了POD與死亡率增加之間的關聯性[19-20]。有證據表明,POD與短期和長期認知損害相關[21]。一項研究甚至表明POD與癡呆之間的關聯性可長達5年[22]。因此,對手術前患者進行譫妄和認知損害的有效評估是必要的,因為入院前的任何認知損害是長期認知障礙的獨立危險因素[23]。 POD的進展和持續時間進程因其個體差異而發生很大變化。根據最新研究,POD作為術后繼發并發癥的表現之一,與內科患者譫妄相比,持續時間和住院時間更長[24]。內科病房譫妄患者在出院時的譫妄恢復率低于外科病房的患者。隨著譫妄的復雜病因學的逐步探索,對POD有針對性的篩查和干預是必要的。

本研究發現,對于接受CPB下心臟瓣膜置換手術的患者,圍手術期給予西維來司他鈉可使其POD發生率從32.5%降低至12.5%。兩組間在POD的嚴重程度、POCD發生率、術后MMSE下降及竇性心動過緩等不良事件的發生率、鎮靜評分、術后感染發生率、住院時間以及生活和睡眠質量等方面均無顯著差異。

本研究利用CAM-ICU去評估CPB下心臟瓣膜置換手術患者POD的發生情況。結果表明,兩組共有18例患者(22.5%)在術后3 d內發生POD,即大約1/4的接受CPB下心臟瓣膜置換手術的老年患者術后發生了POD。這與其它研究結果基本一致[12]。因此,本研究結果有助于老年患者行CPB下心臟手術后中樞神經系統并發癥的評估。

西維來司他鈉是一種選擇性的中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑。研究表明,西維來司他鈉可降低膿毒癥動物血清中白細胞介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的濃度,并減少炎癥細胞的浸潤和活化[25]。臨床研究表明,中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑西維來司他鈉能減少肺中性粒細胞浸潤和肺氧化應激,最終恢復肺屏障功能[26]。本研究結果顯示,圍術期給予西維來司他鈉后,患者術后1、3 d的白細胞計數、中性粒細胞計數和中性粒細胞百分比均顯著降低,且患者術后機械通氣時間及ICU入住時間均顯著縮短。這再次證實了西維來司他鈉具有抗炎作用,能夠抑制炎性因子的釋放,改善術后早期康復。這些是該組炎性反應指標和POD發生率均低于對照組的重要結果。

西維來司他鈉是第一個開發的粒細胞彈性蛋白酶選擇性抑制劑,它用于治療急性呼吸窘迫綜合征(Adult respiratory distress syndrome,ARDS),在重癥監護領域,其有望成為ARDS的有效治療方法。盡管最近有報道稱西維來司他鈉可抑制細胞因子和其它介質的產生,但其作用機制還不清楚。由于各種原因,在炎癥過程中會產生細胞因子。一項基礎結果表明,西維來司他鈉抑制了骨髓細胞產生的IL-1β和其它可能的細胞因子[27]。盡管西維來司他鈉主要用于治療各種因素引起的急性肺損傷但其還可以改善創傷后膝關節骨關節炎(Knee Osteoarthritis,KOA)。西維來司他鈉鈉水合物顯著抑制KOA大鼠TNF-α和IL-6的產生、血清亞硝酸鹽水平、誘導型一氧化氮合酶蛋白表達和高遷移率族蛋白1(HMGB1)的分泌,還可顯著抑制KOA大鼠關節中p50/p65 DNA結合活性和NF-κB和磷酸化抑制κB蛋白的表達。這些結果表明,西維來司他鈉可通過HMGB1和NF-κB改善大鼠的創傷后KOA[28]。綜上所述,這些不同的機制可以解釋本研究中S組患者的POD發生情況和神經系統并發癥減少的原因所在。

這項研究發現西維來司他鈉可減輕術后炎性反應,縮短術后機械通氣和ICU停留時間,有益于患者術后早期康復。一項成本分析研究結果表明,與對照組相比,西維來司他組的手術費用顯著降低,但住院時間、藥物和總費用均無顯著性差異[29]。因此,使用西維來司他鈉不會增加額外的醫療費用。此外,在60歲以上的參與者中未觀察到不良反應,表明西維來司他鈉也適用于老年人群。兩組死亡率無顯著差異,這可能是由于樣本小,療效終點短,需要更大樣本、多中心試驗去驗證。

本研究還有一定的局限性：①本研究是一項單中心研究,只能提供單中心經驗。②選取的患者例數偏少,樣本量較小,需更大的人群進行進一步驗證。

4 結論

西維來司他鈉可減低CPB下心臟瓣膜置換術患者術后炎性反應,降低POD發生率,有益于術后早期康復。