基于DWI的影像組學列線圖預測部分肝切除術后肝內膽管癌輔助化療獲益價值

何吉云 楊季春 楊民正

(永州市中心醫院放射科,湖南 永州 425000)

近年來,肝內膽管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)發病率在全球范圍內呈上升趨勢。根治性手術是治療ICC最有效的方法,但術后5年存活率僅10%～30%[1-2]。其高復發率是患者預后不良的主因[3],為降低復發風險和提高生存率,臨床實踐指南建議術后接受輔助化療(Adjuvant chemotherapy,AC)[4-5]。AC降低了17%復發風險,且可延長平均4個月的總生存期(Overall survial,OS)[6]。但并不是所有患者都能從術后AC中受益,部分患者可能遭受化療毒性損害[7-8]。因此,需要尋找新的有價值的生物標志物來篩選AC受益人群。本次研究將建立基于DWI的影像組學列線圖(Radiomic nomogram,RN),探討其在篩選可能AC獲益人群的潛在價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2022年1月我院收治的85例接受肝部分切除術(HPx)的ICC患者,按7∶3隨機分為訓練集60例和驗證集25例。納入標準：①術前1月內行肝臟多參數MRI檢查。②病理證實為ICC。排除標準：①術前有接受AC。②有其他惡性腫瘤史。③資料不完整。④圖像質量不合格或腫瘤邊界模糊難以分析。本研究得到了醫院醫學倫理審查委員會批準,簽署知情同意書。術后輔助化療方案共計有3種,治療4～6個療程不等?；颊咝g后3個月內定期行CT、MRI或超聲檢查,并測定腫瘤標志物,然后每3～6個月復查。早期復發(Early recurrence,ER)：術后1年內出現腫瘤復發或遠處轉移。ER評估主要根據臨床病理資料及影像學資料。

1.2 方法

1.2.1 MRI采集參數 用3.0西門子核磁掃描儀采集。掃描序列：MR平掃、DWI和對比增強掃描。b值為0和1000 s/mm2。動態對比增強掃描：對比劑釓噴酸葡胺(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產) (0.1 mmol/kg)用高壓注射劑(2.5 ml/s)靜脈注射;然后快速注入30 mL生理鹽水;分別于注射對比劑后20 s,70 s,240 s采集動脈期、門靜脈期和延遲期圖像。

1.2.2 MRI影像學特征分析 由兩名經驗豐富的放射科醫生獨立閱片。有分歧時增加第3名醫師參與討論決定。用3D Slice手動勾畫DWI上的ROI,并將ROI復制到ADC圖像中(b=1 000 s/mm2)。上述工作由1名放射科醫師(對患者的信息不知曉)獨立完成。4周后,隨機選擇20例患者,2名放射科醫師再勾畫ROI,評估觀察者內和觀察者者間的一致性(用組內相關系數評價)。圖像預處理和特征提取使用PyRadiomics包;所有影像組學特征經ADC圖像(b=1 000 s/mm2)計算。重采樣為各向同性的 1×1×1 mm3[9-11]。在特征提取前行MRI信號強度歸一化和灰度值離散化(設置16位帶寬)。影像學特征類包括第一階統計特征(n=18)、形態學特征(n=14)、紋理特征(n=78)。

2 結果

2.1 臨床基本特征 訓練集和驗證集的臨床病理資料、MRI特征,見表1。兩組的ER率、無病生存期(Disease-free survival,DFS)和OS差異無統計學意義(P>0.05)。但兩組的肝臟切除范圍、腫瘤邊緣不規則差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者一般資料比較[n,M(P25,P75)]

2.2 構建和驗證預測ER的影像組學(Radio signature,RS)模型 從每個患者ADC圖像中提取110個影像組學特征。利用最大相關最小冗余(mRMR)算法提取76個穩定的組學特征(觀察者間及觀察者內一致性分析,組內相關系數均>0.75)[12],篩選出與ER最相關的20個利用隨機森林算法建立RS。訓練集與驗證集中,RS預測ER的AUC分別為0.830,0.762,見表2。

表2 不同預測模型的預測效能

2.3 構建并驗證臨床—病理—影像(CPR)模型和RN模型 多因素logistics回歸分析顯示組織分化、微血管侵襲是HPX后ICC患者ER的獨立預測因素,并用上述兩個因素在訓練集建立CPR預測模型。AIC值為109.11,這兩個臨床病理-影像學危險因素建立CPR模型。通過將影像學特征與上述獨立的危險因素結合構建RN,其AIC評分為82.452(圖1A-C)。校準曲線表明,在訓練集和驗證集中,RN預測結果與實際結果基本一致(圖1D-E)。Hosmer-Lemesow檢驗表明,兩組樣本均沒有明顯偏離擬合(P>0.05),訓練集和驗證集中,RS模型在預測ER顯示出與CPR模型相似的辨別性能,而RN模型顯示出比CPR和RS模型更高的辨別精度(均P<0.05),見表2。決策曲線顯示RN模型凈獲益最大,見圖2。

圖1 列線圖分析

圖2 CPR、RS和RN模型的決策曲線分析

2.4 RN在預后評估中的價值 基于訓練集,確定RN圖最佳radscore截斷值為0.722。然后,將訓練集中30例(50.0%)和驗證集中13例(52.0%)評分≥為0.722患者歸入ER的高危組,其余歸入低危組。根據RN圖劃分的高低危組患者的DFS和OS有顯著差異(P<0.05),見圖3。

圖3 Kaplan-Meier生存分析不同預測模型預測ER高、低?；颊逥FS和OS

2.5 AC受益 納入的85例患者中,僅35例術后接受AC(41.2%)。術后不管有無接受AC治療,中位DFS及OS不存在顯著差異(中位OS：32.5vs21.5月,P=0.127;中位DFS：9.2vs8.1個月,P=0.722),見圖4。在RS預測的ER高危組中,行手術+AC治療患者的OS與DFS較僅接受手術治療患者顯著延長(P<0.05),而低?；颊叩腄FS與OS則差異不顯著(P>0.05)。

圖4 Kaplan-Meier生存分析患者不同治療方式的DFS和OS

3 討論

ICC伴有不同程度的間質結締組織增生[13]。有研究指出腫瘤內纖維間質豐富的ICC患者發生神經侵襲和淋巴轉移風險更高,且預后更差[14]。Lee等[15]發現DWI上無擴散受限的腫瘤面積與致密纖維基質中腫瘤面積相關,腫瘤擴散受限的體積比是ICC預后的獨立因素。因此,DWI可提供有關ICC腫瘤內部纖維基質構成比和分布情況的詳細信息。但是,腫瘤是異質性的,纖維基質在腫瘤內分布不均[16],計算腫瘤的ADC值或不同ADC信號的體積比可提供有關纖維基質特征的信息有限?；诟咄康慕M學特征,RS可提供更為詳細準確的腫瘤相關信息。而基于DWI的影像組學評分反映了DWI特征中提示ER的影像組學信息,在預測ICC預后方面有重要價值[17]。

美國臨床腫瘤學會(ASCO)推薦ICC術后使用AC治療[18]。然而,化療的生存獲益因人而異。ICC的生物異質性可以解釋未篩選患者AC療效不同的原因。一項Meta分析顯示切緣陽性患者在AC中獲益[19]。蘇敬博等[20]研究顯示ICC患者根治性切除術后行AC可明顯延長OS和DFS,早期患者的AC獲益可能更大。本次研究基于DWI構建RN,發現高危患者可從術后AC中受益,而低危患者則不能。兩項研究結果有所差異的可能原因是低?；颊卟粌H僅包括早期患者,其次,研究樣本量差異較大。將臨床-影像學特征和影像組學評分結合構建完整的RN在識別AC獲益的人群方面應用價值更高。

本研究的局限性在于：①這是單中心的回顧性研究,驗證集規模較小,需要外部驗證來評估已報道結果的概括性。②很多隨訪時間<1年的患者被排除,可能會導致潛在的偏倚,但對本次研究結果影響不大,本次研究最終隊列中患者的預后與既往類似研究的患者預后很相似[21]。③AC并不是隨機分配給患者也會存在一定誤差。

影像組學可提供較為全面的腫瘤異質性和表型的重要信息,基于對比增強MRI的影像組學已成功用于預測微血管侵犯程度和ICC復發[22-23]。然而,有關預測ICC患者AC獲益的影像組學研究較少,擴散加權成像(Diffusion-weighted imaging,DWI)是利用水分子布朗運動反應病變內部情況,DWI和表觀擴散系數(Apparent diffuasion coefficient,ADC)圖可以反映細胞密度和結構變化,已被證實其在ICC生物學行為評估和預后預測方面意義重大[24-25]。

4 結論

基于DWI的RN不僅可以用于ICC患者術后的ER,還可有效篩選術后AC獲益人群,也有助于ICC患者個體化治療的選擇。