2023年慢性阻塞性肺疾病全球倡議更新評述*

吳曉娟 杜發旺 羅曉斌 李麗 王小川 王勤 熊偉 朱濤

(1.遂寧市中心醫院呼吸與危重癥醫學科,遂寧 四川 629000;2.重慶醫科大學附屬第二醫院呼吸與危重癥醫學科,重慶 410000)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以慢性氣道炎癥性反應、肺組織慢性結構性破壞為主要特征的呼吸系統疾病,氣流不完全可逆性受限是其主要的病理生理特征[1-2]。COPD因其高發病率及致死率,目前已成為全球第三大的疾病死亡原因,造成了巨大經濟負擔和社會負擔[3]。慢性阻塞性肺病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)報告第一版于2001年面世,平均每5年進行一次重大更新。GOLD官方網站于2022年11月14日在線發布了2023年版本的COPD診斷、治療和預防全球策略(GOLD 2023 報告),此次是自2017版以來的再一次大的修訂。與GOLD 2022報告相比,GOLD 2023指南針對COPD的定義和分組等內容均進行了大幅度修訂。本文主要針對2023年GOLD指南中更新的主要內容結合臨床實際應用,就COPD診斷和治療等關鍵部分進行評述。

1 COPD定義的更新

GOLD 2023將COPD重新進行了定義：COPD屬于一種異質性的肺部狀態,其特征是慢性呼吸系統癥狀(咳嗽、咳痰、呼吸困難),原因與氣道異常(支氣管炎、細支氣管炎)和/或肺泡(肺氣腫)相關,通常表現為持續性、進行性加重的氣流阻塞[4]。而GOLD 2022中對COPD定義則是：慢阻肺是一種常見的、可以治療和預防的疾病,以持續的呼吸道癥狀和氣流受限為特征,包括呼吸困難、咳嗽、咳痰,因氣道和/或肺泡結構異常導致的一種氣流受限,誘發/影響因素主要包括環境因素(明顯暴露于有毒顆粒和氣體)和宿主因素(肺發育異常等)。

GOLD 2023報告中強調了COPD的異質性,即多樣性以及差異性,體現COPD的個體化差異,并且與慢阻肺新分組相對應;同時將以前的COPD稱為“疾病(Disease)”修訂為“肺部狀態(Lung condition)”。GOLD 2023認為COPD屬于一種肺部狀態,保留了疾病的表現,刪除了致病因素。并且該報告重點描述了慢阻肺的病理表現和病理生理機制,首次將氣流受限更改為氣流阻塞,更加準確的體現出了COPD的病理特征。值得指出的是,GOLD 2023的“Lung condition”不能簡單的翻譯和理解為“肺部狀態”,它是指一種異常的病理生理狀況,更為準確。

2 新增了保留比值受損肺功能(Preserved Ratio Impaired Spirometry, PRISm)

GOLD 2023首次寫入了保留比值受損肺功能(PRISm),即一秒率正常[吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)≥0.7],但肺通氣功能受損[吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%)和/或用力肺活量占預計值百分比(FVC%)<80%]的人群,并且同時伴有肺結構改變(例如肺氣腫)和/或生理異常(例如過度充氣、彌散功能降低、FEV1快速下降)[5]。流行病學研究結果顯示PRISm的發病率波動于7.1%～20.3%,在當前和既往吸煙者中較高,與體質指數(BMI)異常相關,同時與全因死亡率的增加有關[6]。但是,PRISm并非總是穩定的表型,隨著時間的推移肺功能可能轉變為正常或阻塞性氣流受限。GOLD 2023指南同時指出,雖然并非所有PRISm的人群最終會發展為COPD患者,但由于其已經出現癥狀、功能、結構中的一項或多項的異常,因此該類人群應該被視為“COPD患者”并得到相應的照護和治療。但GOLD指南對該部分患者是否需要藥物干預治療,并未進行確定性的推薦,其建議生活方式干預,如吸煙和離開環境污染源等。筆者認為,對于有明確危險因素,臨床上有慢性呼吸道癥狀,胸部HRCT出現符合COPD改變的PRISm患者,可以考慮在生活方式干預的基礎上使用藥物進行治療,包括乙酰半胱氨酸、羧甲司坦和長效抗膽堿能藥物(LAMA)等。并根據情況,3～6月復查肺功能。值得注意的是,我們推薦采用脈沖振蕩(Impulse oscillometry,IOS)肺功能檢測、氣道阻力檢測和閉合容積等小氣道功能檢測方法對于PRISm患者動態評估可能更具價值,但仍需大規模的研究進一步證實。

3 COPD的診斷和評估

GOLD 2023報告新增了篩查和發現新病例內容這部分內容,旨在早期診斷COPD,對于早期、輕度、COPD前期(pre-chronic obstructive pulmonary disease,pre-COPD)人群的早期篩查的重視。2023指南對不同人群進行分層(一般人群、無癥狀人群、有癥狀/高風險人群)討論,闡述了相應的肺功能篩查和疾病發現工具的對COPD診斷率、醫療行為和預后的影響。然而人群肺功能的篩查對于疾病的管理和預后仍存在爭議。對于有癥狀或者有危險因素的患者(例如吸煙史大于20年、復發性胸部感染、早期生活事件),肺功能對于COPD的診斷率相對較高,FEV1和FVC測定應被視為早期發現COPD患者的工具[7,8]。對于該部分患者的評估,2023指南指出COPD診斷問卷(the COPD diagnostic questionnaire,CDQ)、手持式流量計、未確診的慢性阻塞性肺疾病和哮喘人群調查問卷(Undiagnosed COPD and asthma population questionnaire,UCAP-Q)等發現工具可以顯著影響到醫生臨床診療行為、提高醫療資源利用率和改善患者預后,同時確保CDQ、手持式流量計、UCAP-Q等工具對于患者能夠負擔,并具有較好的成本-效益比。

4 COPD穩定期評估

一旦患者通過肺功能測定確診了COPD的診斷,為了指導治療,COPD評估需結合以下4個基本方面：氣流受限的嚴重程度;當前癥狀的性質和嚴重程度;既往中度和重度病情急性加重史;合并其他疾病和類型(合并癥)。當FEV1/FVC比值<0.7的情況下,基于吸入支氣管擴張劑后的FEV1/預計值%將COPD患者氣流限制嚴重程度分為4級。

2011年,GOLD提出從簡單的疾病嚴重程度評估和治療的肺功能分級轉向基于癥狀水平的評分(modified medical research council dyspnea questionnaire, mMRC或COPD assessment testTM,CATTM)、氣流受限的嚴重程度(GOLD分級1～4級)和既往病情加重的頻率的聯合評估策略。這種聯合評估策略取得的主要進展是納入患者報告結果,并強調病情加重預防在COPD管理中的重要性。聯合評估的最初版本主要依賴于氣流阻塞的嚴重程度(GOLD分級1～4)和以往加重的頻率來評估加重風險。由于對個體水平(相對于人群水平)的預測精度較低,且使臨床醫生對分類的使用更加復雜[9-10], GOLD 2017將氣流阻塞的嚴重程度從這個聯合評估方案中剔除。而GOLD 2023提出了ABCD分級的進一步發展,將C組和D組合并為E組,ABCD評估方法修訂為ABE評估,對于慢阻肺急性加重高風險人群不再按照癥狀程度進行區分。這種評估方法使臨床醫生對慢阻肺急性加重高風險人群的評估更簡單明了,同時也強調了慢阻肺急性加重高風險人群評估的重要性。另一方面,指南和部分研究也提到了共病和合并癥對于COPD的影響[11-14],積極管理原發性高血壓、胃食管返流病和糖尿病等共病對于減少COPD患者臨床癥狀和急性加重,具有重要的意義[15-18]。因此,我們認為未來,共病與合并癥治療在COPD綜合管理中的地位將進一步凸顯。

5 COPD初始藥物治療

GOLD 2023針對A、B、E各組更新了初始藥物治療和后續藥物治療,我們主要對初始藥物治療進行述評。指南推薦所有A組患者均應接受支氣管舒張劑的治療,包括長效和短效的支氣管舒張劑,其中長效支氣管舒張劑獲益更明顯,屬于首選藥物。

指南推薦B組患者初始治療使用長效β2受體激動劑(Long-acting β2-agonists,LABA)和長效抗膽堿能藥物(Long-acting muscarinic antagonist,LAMA)聯合制劑,與增加單一支氣管擴張劑的劑量相比,聯合使用具有不同機制和作用時間的支氣管擴張劑增加支氣管擴張的程度,且產生副作用的風險更低[19-20]。在改善FEV1和癥狀方面,聯合支氣管擴張劑的使用優于單獨使用任何一種藥物[21]。在一項臨床試驗中,有研究發現與安慰劑或其單一支氣管擴張劑相比,LABA+LAMA聯合治療在基線癥狀負擔更大的患者中對生活質量、肺功能及臨床癥狀均有顯著改善作用[22-23]。無論基線健康相關生命質量(Health-related quality of life,HRQoL)如何,與單一治療相比,LABA+LAMA聯合治療(烏美溴銨/維蘭特羅)在大多數結果方面都表現出了良好的結局。一項隨機對照研究中,Maltais證實對于前一年有≤1次中度急性加重的患者及慢阻肺評估測試評分(COPD Assessment Test,CAT)≥10分的患者,LABA+LAMA聯合制劑(烏美溴銨/維蘭特羅)在改善癥狀、肺功能和降低慢阻肺急性加重等終點事件方面均優于單用LAMA的患者[24]。基于此,指南認為在不存在可及性、成本和副作用等問題的情況下,LABA+LAMA是推薦的初始用藥選擇。

指南推薦E組患者的首選藥物為LABA+LAMA聯合制劑。Cochrane系統回顧和Meta分析比較了雙支氣管擴張制劑和單一長效支氣管擴張劑治療效果,結果顯示LABA+LAMA聯合治療對于減少COPD急性加重的作用最明顯[25]。因此,在沒有可用性、成本和副作用的問題下,LABA+LAMA是E組患者初始治療的首選。指南不推薦在COPD中使用吸入性糖皮質激素(Inhaled corticosteroids,ICS)+LABA,如有ICS適應癥應該首選LABA+LAMA+ICS治療。此推薦主要基于ETHOS研究和IMPACT研究,這兩個研究均證實LABA+LAMA+ICS的組合對肺功能改善、降低慢阻肺急性加重等方面均優于ICS+LABA[26-27]。同時,另一項對住院COPD患者的研究表明,聯合使用噻托溴銨(LAMA)與沙美特羅氟替卡松(ICS+LABA)能明顯改善COPD患者細胞免疫功能和肺功能[28]。當血嗜酸性粒細胞計數(Eosinophil,EOS) ≥300個/μL,E組患者可考慮使用LABA+LAMA+ICS作為初始治療。盡管沒有文獻證實關于新診斷患者初始使用三聯治療的直接證據,但GOLD 2023認為對于血EOS計數高的患者推薦LABA+LAMA+ICS作為初始治療是合理的。

研究表明,血EOS數具有預測ICS(在常規維持支氣管擴張劑治療的基礎上增加)預防病情惡化方面的作用[29]。血EOS數與ICS效應之間存在明顯的相關性;在較低的血EOS水平時沒有觀察到或較小的影響,但在較高的血EOS水平時兩者之間相關性逐漸增加[30]。Bafadhel等在一項事后分析研究中發現ICS對血EOS數< 100/μL的患者療效不明顯[31],因此該閾值可用于識別ICS治療獲益可能性較低的患者。血EOS數< 100個/μL和≥ 300個/μL的閾值應被視為估計值,而不是精確的臨界值,可以預測不同的治療獲益的概率,GOLD 2023對于此類患者的建議從“考慮使用ICS”修訂為“贊成使用ICS”。含ICS方案在加重風險較高的患者(≥2加重和/或前一年1次住院)中治療效果更佳,故使用血EOS數來預測ICS的療效應與惡化風險的臨床評估相結合。其他因素(吸煙狀況、種族、地理位置、基礎疾病等)也可能影響ICS效應與血EOS數之間的關系,這些尚有待進一步探索。外周血EOS在預測慢阻肺急性發作風險和對ICS 的治療反應方面具有重要意義,但對于 EOS 閾值的界定標準仍需要更多的研究數據來證實。

結合我國實際情況,到門診就診的COPD患者一般臨床癥狀較重,且多合并有急性加重的病史。首先,我們建議對首診的COPD患者,應全面評估病情,了解急性加重病史,盡量完善血常規等相關檢測,明確患者ABE分級,并收集共病和合并癥情況。其次,我們發現首診的COPD患者,絕大部分為B和E組。因此,在實際操作中LABA+LAMA,如烏美溴銨/維蘭特羅等,應作為COPD管理的一線推薦藥物,將適用于大部分COPD穩定期患者的治療。在此基礎上,根據血EOS水平、哮喘病史及哮喘樣癥狀、合并活動性肺結核、骨質疏松等情況,考慮是否需要在LABA+LAMA的基礎上加用ICS。筆者認為,COPD患者年齡偏大,合并癥和共病較多,長期使用ICS是有潛在的不良反應風險的。對于部分有ICS使用指針的患者,LABA+LAMA和LABA+LAMA+ICS交互使用,也需是另一個選擇,但需要進一步的臨床研究證實。

6 總結

慢阻肺患者病情復雜多樣且存在較高的異質性,治療過程中需充分考慮個體差異。GOLD 2023指南從COPD定義、診斷、評估、初始治療、維持治療、急性加重定義、鑒別診斷、加重住院指征等多方面均進行了大幅度修訂。通過GOLD 2023指南的學習使臨床醫師對COPD的診斷、治療和管理方面更加專業化和規范化,同時讓更多的COPD患者獲益。但是,血EOS數閾值是否準確,能否代表真實世界的人群的狀態以及能否作為單一標志物來判定臨床表型仍具有爭議性,尚需更多的臨床研究和事后分析結果進行驗證。