氣道菌群及抗生素對毛細支氣管炎患兒未來反復喘息的影響*

張沛林 黃懿潔 樊映紅 艾濤

(電子科技大學醫學院附屬婦女兒童醫院·成都市婦女兒童中心醫院兒童呼吸內科,四川 成都 610091)

毛細支氣管炎是2歲以下兒童常見的急性下呼吸道感染疾病,主要由呼吸道合胞病毒等病毒感染導致,這些病原體多為嗜支氣管上皮細胞的病毒[1],可導致上皮細胞壞死、分泌物堵塞細支氣管,又由于嬰幼兒免疫力低,因此極容易繼發或合并細菌感染。毛細支氣管炎是兒童未來發生反復喘息、甚至哮喘的危險因素[2-4],其機制尚未十分清楚,目前也尚無定論表明毛細支氣管炎患兒中呼吸道細菌定植或感染會導致兒童反復喘息。有研究發現,大環內酯類抗生素能減少毛細支氣管炎兒童未來反復喘息的幾率,但該機制是由于其抗細菌作用、抗病毒作用還是抗炎作用,尚不明確[5-6]。也有研究認為,生命早期階段使用抗生素會增加未來反復喘息的風險[7]。因此,本研究旨在探究毛細支氣管炎兒童痰培養結果及抗生素使用情況與未來反復喘息的關系,從而為毛細支氣管炎導致反復喘息的機制、抗生素使用與否提供新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 隨機抽取 2017年我科收治的毛細支氣管炎住院患兒100例為研究對象,年齡均<2歲。所有患兒均符合毛細支氣管炎診斷標準[1];除外早產兒,同時排除診斷過先天性心臟病、先天性氣道發育異常、氣道異物等疾病的患兒。

1.2 方法

1.2.1 研究方法及分組 于2020年12月電話隨訪研究對象的監護人,詢問其過去3年是否有反復喘息的表現,以及有無過敏史及過敏性疾病家族史。為排除過敏史和過敏性疾病家族史對研究結果的影響,納入的100例患兒由隨機抽樣50例無過敏史及過敏性疾病家族史的患兒和50例有過敏史或過敏性疾病家族史的患兒組成。將反復喘息定義為自確診毛細支氣管炎后再次發生喘息≥2次,且每次喘息均為不同病程。將100例患兒分為反復喘息組(RW組)及非反復喘息組(非RW組)。

1.2.2 數據提取 通過調病例的方式提取患兒數據,包括患兒的性別、年齡、過敏史及過敏性疾病家族史、痰培養結果及抗生素使用情況。

1.2.3 痰培養 所有患兒均于住院當日空腹時由專業護士取一次性無菌吸痰管自鼻孔插入約8 cm至咽喉部,負壓吸引約1.5～2.5 mL痰液并注入無菌痰培養盒中盡快送細菌室檢查。

2 結果

2.1 一般資料 納入的100例患兒中,2例失訪,21例發生反復喘息,歸為RW組,77例未發生反復喘息,歸為非RW組。其中,RW組中男性患兒比例為57.1%,非RW組男性患兒比例為76.6%;RW組患兒平均年齡為(7.9±0.75)月齡,非RW組患兒平均年齡為(6.8±0.41)月齡。年齡和性別均無統計學差異(P>0.05)。在有無過敏史或過敏性家族史方面,RW組與非RW組之間差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組痰培養結果比較 RW組痰培養陽性率為38.1%,非RW組痰培養陽性率為20.8%,雖無統計學差異(OR=2.35,95%CI0.83～6.63,P=0.10),但可見RW組較非RW組的痰培養陽性率高。此外,培養出的細菌中,革蘭陽性菌占比(RW組25%,NRW組18.8%)的差異亦無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 RW組與非RW組痰培養結果比較[n(×10-2)]

2.3 兩組抗生素使用的比較 RW組使用抗生素率為52.4%,非RW組使用抗生素率為67.5%,無統計學差異(OR0.53,95%CI0.20～1.41,P=0.20),見圖1。同時,使用抗生素的患兒,均為β內酰胺類抗生素或大環內酯類抗生素,抑或二者聯合使用。將RW組與非RW組比較,無論是β內酰胺類使用率、大環內酯類使用率,還是聯合用藥使用率,其差異均無統計學意義(P>0.05),見圖2。但大環內酯類的使用率(RW組9.5%,非RW組16.9%),在非RW組中稍高,是否意味著大環內酯類抗生素對患兒未來喘息有保護作用,尚需更大樣本研究加以證實。

圖1 RW組與非RW組抗生素使用與否比較

圖2 RW組與非RW組不同抗生素使用比較

2.4 兩組將痰培養與抗生素使用情況相結合的比較 將兩組再細分為痰培養陽性且有抗生素、痰培養陽性且無抗生素、痰培養陰性且有抗生素、痰培養陰性且無抗生素4個小組,發現RW組中痰培養陽性且無抗生素所占比率為19.0%,明顯高于非RW組中其所占比率(3.9%),差異有統計學意義(OR=5.80,95%CI1.19～28.39,P=0.04),其余小組中RW組與非RW組差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 RW組與非RW組痰培養結果與抗生素使用情況相結合比較[n,(×10-2)]

2.5 痰培養結果與抗生素使用情況之間的關系 將痰培養結果與抗生素使用情況進行比較,發現痰培養陽性組與陰性組之間抗生素使用情況差異無統計學意義(χ2=0.59,P>0.05)。對痰培養結果與抗生素使用情況進行Spearman相關性分析,發現兩者相關性不顯著(r=0.08,95%CI：0.13～0.28,P>0.05),見表3。

表3 痰培養結果與抗生素使用情況間的關系

3 討論

毛細支氣管炎是嬰幼兒常見的急性下呼吸道感染性疾病,患毛細支氣管炎的患兒,未來發生反復喘息、甚至哮喘的幾率較未患該病的患兒大。有研究發現,呼吸道合胞病毒、鼻病毒等病毒感染可能加大未來反復喘息的風險[8-9],但此因素是否為毛細支氣管炎進展為哮喘的唯一因素尚未可知。有研究表明,鼻咽部微生物群的改變可能對未來反復喘息的發生有預示作用,其機制可能是氣道細菌和病毒之間的早期相互作用影響宿主的免疫調節[10-12]。此外,細菌結構配體也可以調節呼吸道宿主免疫反應[13]。因此呼吸道細菌的感染或定植是否會影響毛細支氣管炎患兒未來反復喘息的風險,仍有待明確。

Yu等[14]發現反復喘息兒童的呼吸道細菌定植明顯高于毛細支氣管炎初次發作的兒童,細菌定植在病毒性喘息的兒童中很常見,特別是在反復喘息的情況下。某種程度上,伴隨病毒感染的細菌定植可能會加重喘息的程度,Mansbach等[15]等通過隨訪842例因毛細支氣管炎住院患兒的鼻咽拭子菌群情況,發現毛細支氣管炎患兒住院后莫拉菌屬或鏈球菌屬的增多與其3歲時反復喘息有關。但有研究發現,鼻咽分泌物中肺炎鏈球菌陽性可縮短反復喘息患兒的喘息病程,血清腫瘤壞死因子-α也有明顯降低[16],提示肺炎鏈球菌在喘息發展過程中可能起保護作用。本研究發現,痰培養陽性,無論是呼吸道革蘭陽性菌,還是革蘭陰性菌均不會增加毛細支氣管炎患兒未來反復喘息的風險,仍需更多的樣本量以及根據不同菌群的亞組分析加以證實。

此外,雖然目前各國毛細支氣管炎指南中均未建議使用抗生素[1,17-19],但臨床上仍可見較多使用抗生素的情況,可能是其繼發或合并細菌感染,也可能是抗生素濫用。然而目前也有一些研究認為大環內酯類抗生素對毛細支氣管炎患兒未來反復喘息具有保護作用[5-6],但由于樣本量不多,其結論可靠性有待參考。在本研究中,雖然使用抗生素,尤為使用大環內酯類抗生素看起來在非RW組中所占比率稍大,但無統計學意義,而當痰培養陽性時,若未使用抗生素,則毛細支氣管炎患兒未來發生反復喘息的幾率將增大,說明抗生素在痰培養陽性的毛細支氣管炎患兒中或起保護作用,可能減少未來喘息的風險。有研究發現阿奇霉素能導致毛細支氣管炎患兒氣道微生態的改變,尤其是導致肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌減少[20-21]。同時,一篇Meta分析表明阿奇霉素可使血清IL-8、IL-4及嗜酸細胞活化趨化因子和鼻咽分泌物IL-8水平降低[21]。另有研究發現,阿奇霉素能減少呼吸道炎性細胞浸潤,抑制TNF-α、IL-6和IL-1β分泌,下調MMP-9蛋白表達,從而達到抑制呼吸道炎性病變的作用[22]。因此,抗生素,尤其是大環內酯類抗生素,或能通過抑制細菌的促炎反應而發揮氣道保護作用,尚需更大樣本的研究加以證實。

臨床工作中,抗生素的使用不完全依賴于痰培養結果,故本研究中可見痰培養陽性結果與使用抗生素與否并無顯著相關性,可能由于臨床醫生根據患兒臨床表現判斷可能合并細菌感染而使用抗生素或考慮為氣道細菌定植而不使用抗生素,而根據本研究結果,當痰培養陽性時,是否可通過使用抗生素來降低患兒未來喘息的風險,以及選用何種抗生素,是需要進一步解決的問題。

4 結論

本研究表明,在毛細支氣管炎患兒中,呼吸道細菌定植或感染可能不會對患兒未來反復喘息造成影響,但當痰培養陽性時,抗生素的使用或能降低患兒未來反復喘息的幾率,減少哮喘的發病率。但由于本研究樣本量不多,且為回顧性研究,存在偏倚,尚需多中心、更大樣本量的隊列研究加以證實。