瑞舒伐他汀及那曲肝素鈣對心腎綜合征患者療效、心腎功能、凝血四項以及炎癥因子的影響

張凱,夏鳳芝（山東省單縣東大醫院,山東 菏澤 274300）

臨床上，心腎綜合征（Cardiorenal syndrome，CRS）主要是指心臟以及腎臟中任一器官出現急慢性功能不全引發另一個器官急慢性功能異常，無法進行代償，并形成惡性循環，最終引起心腎功能均出現顯著下降的一組臨床綜合征[1]。近年來，隨著我國居民人口老齡化問題的日益凸顯，CRS的發病率正呈逐年上升趨勢，且臨床治療難度較大，預后相對較差[2]。迄今為止，有關CRS的具體發病機制尚未完全闡明，臨床上并無特異性治療手段，既往所采用的常規治療手段效果并不十分理想，加之患者普遍病情較重，預后不良[3-4]，因此，尋求一種積極有效的治療手段顯得尤為重要，亦是目前臨床廣大醫務工作者共同關注的熱點。且隨著近年來相關研究的日益深入，越來越多的學者發現CRS存在血液流變學異常以及血液黏稠度的升高，因此對患者凝血狀態進行有效調節可能對促進患者病情康復具有積極作用。瑞舒伐他汀屬于有效調節血脂的藥物之一，其在進入人體之后，可有效延緩動脈硬化進程，同時對機體血液凝固性增高和栓塞的發生均有不同程度的抑制作用。那曲肝素鈣屬于臨床常用抗凝藥物之一，在調節血液高凝方面的效果顯著。鑒于此，為了更加科學、安全地探索對CRS的綜合治療效果，本文通過研究瑞舒伐他汀與那曲肝素鈣聯合應用對CRS患者療效、心腎功能、凝血四項以及炎癥因子等觀察指標的影響，目的在于為CRS的治療提供一種有效的方案，從而更好地輔助臨床診治，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 使用優效性檢驗樣本量的方式確定本次研究的樣本量，并將我院從2019年3月13日-2022年1月31日收治的160例CRS患者納入研究，將其以電腦隨機數字表法等分成聯合組及對照組。入組標準：①所有入組對象均與《2008年威尼斯會議急性透析質量改善會議共識》制定的CRS診斷標準[5]相符；②NYHA分級為Ⅱ-Ⅳ級；③均為成年人；④入院前尚未接受任何相關治療；⑤臨床分型均為Ⅰ型。排除標準：①合并嚴重感染性疾病，自身免疫性疾病，惡性腫瘤者；②肝、肺等臟器發生嚴重病變者；③神志異常或無法完成相關治療者；④正參與其他研究者。入組人員均于同意書上簽字，本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法 ①治療方式：兩組均實施常規治療，即指導受試者臥床休養，嚴禁過度活動，同時指導其攝入清淡、低鹽、低脂以及富含蛋白的飲食，予以低流量吸氧。針對心功能不全者予以卡維地洛或螺內酯等藥物治療。針對腎功能不全者予以相應改善腎功能治療，如使用硝酸甘油或硝苯地平等藥物治療。聯合組則于常規治療的基礎上增用瑞舒伐他汀與那曲肝素鈣治療：瑞舒伐他汀鈣給藥劑量為5mg/次，給藥方式為口服，1次/d；那曲肝素鈣給藥劑量為5000IU/次，給藥方式為皮下注射，1次/d。對照組在常規治療的基礎上實施瑞舒伐他汀治療，用藥方案同聯合組，兩組均實施為期2個月的治療。②標本采集：分別于治療前1天以及治療結束后1天，于所有受試者清晨空腹狀態下采集靜脈血5ml，以8cm為離心半徑，實施10min的3500r/min離心處理，獲取的血清保存在-70℃冰箱中備用待檢。

1.3 觀察指標 分析兩組臨床療效，治療前后24h尿蛋白定量（Urine protein was quantified at 24h，24hPR）、血肌酐（Serum creatinine，Scr）、尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）及凝血四項變化情況，治療前后心功能變化情況等方面的差異。此外，比較兩組治療前后血清炎癥因子水平和不良反應情況。療效判定標準[6]：①顯效：治療后各項癥狀均明顯改善，且NYHA降低≥2級；②好轉：治療后各項癥狀均有所緩解，但不明顯，且NYHA降低≥1級；③無效：治療后各項癥狀及NYHA均無改善，甚至惡化。總有效率=（顯效人數+有效人數）/總人數×100%。其中24hPR、Scr、BUN水平的檢測主要采用全自動生化分析儀完成，所有操作均遵循儀器說明書完成。凝血四項包括活化部分凝血活酶時間（Activated partial thrombin time，APTT）、凝血活酶時間（Thrombin time，PT）、凝血酶時間（Thrombin time，TT）、纖維蛋白原（Fibrinogen，Fbg），通過全自動血凝分析儀檢測，所有操作均遵循儀器說明書完成。心功能的評估主要是通過血清氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP）、肌鈣蛋白（Cardiac troponin I，cTnI）以及肌紅蛋白（Myoglobin，MYO）實現，采用全自動生化分析儀完成，所有操作均遵循儀器說明書完成。炎癥因子涵蓋白細胞介素-18（Interleukin-18，IL-18）以及超敏C反應蛋白（High sensitivity C-reactive protein，hs-CRP），檢測方式均為酶聯免疫吸附法，操作以試劑盒說明書為準，試劑盒購自深圳晶美生物科技有限公司。

1.4 統計學分析 數據處理工具選擇SPSS22.0軟件，對計數及計量數據的表示分別借助%和()實現，并開展χ2/t檢驗。多組間的兩兩比較應采用Bonferroni方法校正，檢驗水準α=原α水平/比較次數。等級計數資料選用秩和檢驗。差異有統計學判定標準即P＜0.05。

2 結果

2.1 兩組基線資料對比 兩組各項基線資料對比，差異均不明顯（P＞0.05），見表1。

表1 兩組基線資料對比[,n(%)]

表1 兩組基線資料對比[,n(%)]

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2.2 兩組療效對比 聯合組治療總有效率高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組療效對比[n(%)]

2.3 兩組24hPR、Scr及BUN水平對比 聯合組治療后24hPR、Scr及BUN水平均低于對照組（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組24hPR、Scr及BUN水平對比()

表3 兩組24hPR、Scr及BUN水平對比()

注：與對照組相比，*P＜0.05。

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2.4 兩組凝血四項對比 聯合組治療后APTT、PT、TT均高于對照組，而Fbg低于對照組（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組凝血四項對比()

表4 兩組凝血四項對比()

注：與對照組相比，*P＜0.05。

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2.5 兩組心功能指標對比 聯合組治療后血清NT-proBNP、cTnI及MYO水平均低于對照組（均P＜0.05），見表5。

表5 兩組心功能指標對比()

表5 兩組心功能指標對比()

注：與對照組相比，*P＜0.05。

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2.6 兩組血清炎癥因子水平對比 治療后聯合組血清IL-18以及hs-CRP水平相較于對照組均較低（均P＜0.05），見表6。

表6 兩組血清炎癥因子水平對比()

表6 兩組血清炎癥因子水平對比()

注：與對照組相比，*P＜0.05。

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2.7 兩組不良反應對比 兩組不良反應（5.00%VS8.75%）比較，差異不顯著（P＞0.05），見表7。

表7 兩組不良反應對比[n(%)]

3 討論

CRS的發病可能和水負荷過度、利尿劑抵抗、腎小球濾過率下降、貧血以及神經激素異常激活導致的血流重新分配等因素密切相關[7-9]?；颊咧饕R床癥狀表現包括水腫、肝腫大、端坐呼吸以及貧血等，由于心、腎疾病存在相互影響的特點，從而導致該病的治療難度較大[10]。既往臨床上針對該病的治療包括血液濾過以及使用利尿劑等，前者雖能緩解呼吸困難等癥狀，但無法根治疾病，且治療費用較高，不利于臨床推廣應用[11]，后者的長期使用則可能引起遠曲小管增厚、鈉重吸收增加以及腎臟遠端小管增厚等，甚至引發利尿劑抵抗，極易導致一系列難以糾正的腎功能或心功能障礙[12-14]。因此，尋找一種積極有效的治療手段已受到國內外學者的廣泛關注。隨著近年來相關研究的日益深入，有學者發現CRS患者存在血液流變學異常以及血液黏稠度增加，由此推測有效調控患者凝血狀態可能對其病情控制具有積極作用[15-16]。其中瑞舒伐他汀屬于血脂調節藥物，其在機體內可發揮抑制動脈粥樣硬化進展的作用，且可有效抑制機體血液凝固性增高；那曲肝素鈣屬于抗凝藥物之一，對機體血液高凝方面的調節具有一定療效。

本研究結果發現：聯合組治療總有效率高于對照組，這反映了聯合組治療方案可明顯提升CRS的臨床治療效果。究其原因，主要是由于瑞舒伐他汀屬于他汀類藥物，具有明顯的降血脂作用，同時具備不同程度的抗氧化能力以及抗炎作用，可有效預防血栓以及出血等情況。那曲肝素鈣對多種凝血酶均有一定的抑制作用，同時對血管內皮具有明顯的保護作用，且藥物利用度較高，可有效抑制血小板的凝聚[17]。兩者聯合應用可明顯降低心血管事件發生風險，繼而達到提高CRS治療效果的目的。此外，聯合組治療后各項心腎功能指標均得以改善，且改善程度高于對照組。這提示了聯合組治療方案可明顯促進患者心腎功能的改善?？紤]原因為，主要是因為瑞舒伐他汀中的主要成分甲磺酰氨基具有一定的親水性，因此可促使肝細胞輕易攝取該藥物，從而發揮抗炎、降血脂以及保護內皮細胞功能等作用[18]。而那曲肝素鈣中含有大量的纖維蛋白，該成分進入人體并充分溶解之后，可發揮保護內皮細胞功能以及抗血栓的作用，且藥效持續時間高達24h以上。兩藥聯合應用時，可發揮一定的協同互補作用，為患者心腎功能的恢復創造有利條件。與此同時，瑞舒伐他汀屬于選擇性3-羥基-3-戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，可有效降低膽固醇以及低密度脂蛋白膽固醇水平，同時可對脂質浸潤以及泡沫細胞形成起到抑制作用，延緩動脈粥樣硬化的進展，對心功能的改善具有積極促進作用。此外，聯合組治療后凝血四項指標水平均明顯改善，說明了該組治療方案在改善患者的凝血功能方面具有顯著的效果。其中主要原因可能是瑞舒伐他汀可通過減少附著在血管內的血栓形成物等途徑實現對凝血功能的改善[19-20]，而那曲肝素鈣通過凝血酶Ⅲ抑制凝血因子Xa和凝血酶的活性，進一步調節機體的凝血功能。治療后聯合組血清IL-18以及hs-CRP水平相較于對照組均較低。其中IL-18是促炎因子，參與了炎癥反應的調控，其異常高表達可能導致心肌肥厚，進而影響心肌收縮力，最終導致心肌細胞受損。hs-CRP是機體炎癥反應標志物之一，可通過誘導炎癥因子的合成、釋放，繼而加劇心肌組織和腎臟組織微循環障礙。由此推測，聯合組治療CRS的可能機制之一與調控炎癥細胞因子表達有關，但其具體作用機制仍需進一步研究證實。最后，本研究發現，兩組不良反應（5.00%VS8.75%）比較，差異不顯著（P＞0.05），這也提示了觀察組用藥方案不會明顯增加患者的不良反應風險，因此安全性也較高。

綜上所述，瑞舒伐他汀與那曲肝素鈣同時應用于CRS患者治療中，可獲得較為理想的臨床療效，同時有利于患者心腎功能以及凝血功能的改善，安全性較高。然而，本研究尚且存在一定的局限性，如納入研究對象年齡跨度較大以及CRS臨床分型均為Ⅰ型，并未對其他類型CRS進行研究，從而可能導致研究結果發生偏倚。此外，本研究病例樣本數納入較少，且無多中心對照研究，亦可能導致研究結果出現偏倚。故此，為了獲取更為準確、可靠的數據，在今后的研究中應盡量增大樣本量，并開展多中心對照試驗，為瑞舒伐他汀與那曲肝素鈣治療CRS提供充足依據。