甲狀腺結(jié)節(jié)與維生素D水平的相關(guān)性研究

謝盈慧,丁云川,梅會(huì)靜,周云霞,吳勝亮（天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院,天津 301800）

甲狀腺結(jié)節(jié)是由各種因素引起的甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞異常增生，在甲狀腺組織形成結(jié)構(gòu)異常的團(tuán)塊。在2015-2017年期間開(kāi)展的全國(guó)性“甲狀腺疾病、碘營(yíng)養(yǎng)和糖尿病全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查”橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示我國(guó)甲狀腺結(jié)節(jié)患病率為20.43%[1]。有隊(duì)列研究[2]顯示，經(jīng)年齡、性別標(biāo)化后我國(guó)甲狀腺結(jié)節(jié)總患病率為38.0%。目前甲狀腺結(jié)節(jié)的篩查、診斷主要依靠甲狀腺超聲。甲狀腺結(jié)節(jié)可壓迫氣管以及喉返神經(jīng)，導(dǎo)致呼吸困難、聲音嘶啞等不適。結(jié)節(jié)有惡變可能，惡性結(jié)節(jié)可能出現(xiàn)肺、骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重者可危及生命。活性維生素D是一種類(lèi)固醇激素。維生素D的經(jīng)典作用為參與鈣磷代謝，除此之外，國(guó)內(nèi)外大量研究證實(shí)，維生素D缺乏與自身免疫性甲狀腺疾病[3]、甲狀腺癌[4]等疾病發(fā)生密切相關(guān)，25(OH)D在血液循環(huán)中較穩(wěn)定，是評(píng)價(jià)機(jī)體維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況的最佳指標(biāo)。本研究旨在探討維生素D水平與甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生是否存在關(guān)聯(lián)，探討甲狀腺結(jié)節(jié)可能的發(fā)生機(jī)制，為后續(xù)補(bǔ)充維生素D對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的干預(yù)治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2021年3月在天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院體檢科門(mén)診完成健康體檢的寶坻區(qū)法院職工167人為研究對(duì)象。所有體檢者均已進(jìn)行甲狀腺超聲檢查、血25(OH)D及甲狀腺功能測(cè)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺功能異常者；②合并其他甲狀腺惡性腫瘤者；③妊娠期、哺乳期婦女；④有維生素D代謝藥物服用史者；⑤合并各種急慢性感染者。研究對(duì)象年齡中位數(shù)（四分位距）為41（37，57）歲，25(OH)D平均水平為（15.41±4.80）ng/mL。其中，結(jié)節(jié)組68例，對(duì)照組99例；單發(fā)結(jié)節(jié)組31例，多發(fā)結(jié)節(jié)組37例；超聲C-TIRADS分級(jí)3類(lèi)及3類(lèi)以下組62例，分級(jí)4類(lèi)及4類(lèi)以上組6例。

1.2 方法 本研究為橫斷面研究，記錄研究對(duì)象的一般資料：年齡、性別、身高、體重、高血壓病史，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）=體重（kg）/［身高（m）］2。記錄化驗(yàn)檢查結(jié)果：空腹血糖（Fasting Blood Glucose，F(xiàn)BG）、糖化血紅蛋白（Glycosylated Hemoglobin，HbA1c）、血白蛋白（Plasma Albumin，ALB）、血尿酸（Serum Uric Acid，SUA）、血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、總膽固醇（Total Cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（High Density Lipoprotein Cholesterol，HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（Low Density Lipoprotein Cholesterol，LDL）、25(OH)D、甲狀腺超聲。將空腹血糖≥6.1mmol/L定義為糖調(diào)節(jié)受損。高血壓定義符合《中國(guó)高血壓防治指南（2018年修訂版）》的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)《2020甲狀腺結(jié)節(jié)超聲惡性危險(xiǎn)分層中國(guó)指南：C-TIRADS》[5]對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行分類(lèi)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料表示為、M（P25，P75），組間比較采用t檢驗(yàn)、Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用二元Logistic回歸分析法分析甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及臨床資料比較 兩組性別、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血尿酸、血白蛋白、血紅蛋白、肥胖或超重患病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。兩組年齡、25(OH)D水平、空腹血糖、糖化血紅蛋白、高血壓病患病率、糖耐量異常、維生素D缺乏患病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料及臨床資料比較[n(%),M(P25,P75),]

表1 兩組一般資料及臨床資料比較[n(%),M(P25,P75),]

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續(xù)表1

表1 兩組一般資料及臨床資料比較[n(%),M(P25,P75),]

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2.2 單發(fā)結(jié)節(jié)組與多發(fā)結(jié)節(jié)25(OH)D水平比較 單發(fā)結(jié)節(jié)組與多發(fā)結(jié)節(jié)25(OH)D水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 單發(fā)結(jié)節(jié)組與多發(fā)結(jié)節(jié)組25(OH)D水平比較(,ng/mL)

表2 單發(fā)結(jié)節(jié)組與多發(fā)結(jié)節(jié)組25(OH)D水平比較(,ng/mL)

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2.3 超聲C-TIRADS分級(jí)3類(lèi)及3類(lèi)以下組與分級(jí)4類(lèi)及4類(lèi)以上組25(OH)D水平比較 超聲C-TIRADS分級(jí)3類(lèi)及3類(lèi)以下組與分級(jí)4類(lèi)及4類(lèi)以上組25(OH)D水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

表3 超聲C-TIRADS分級(jí)3類(lèi)及3類(lèi)以下組與4類(lèi)及4類(lèi)以上組25(OH)D水平比較(,ng/mL)

表3 超聲C-TIRADS分級(jí)3類(lèi)及3類(lèi)以下組與4類(lèi)及4類(lèi)以上組25(OH)D水平比較(,ng/mL)

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2.4 甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的危險(xiǎn)因素二元Logistic回歸分析 以研究對(duì)象是否患甲狀腺結(jié)節(jié)為因變量，以年齡（＜40歲=0，≥40歲=1）、BMI（＜24kg/m2=0，≥24kg/m2=1）、高血壓病（否=0，是=1）、糖調(diào)節(jié)受損（＜6.1mmol/L=0，≥6.1mmol/L=1）、糖化血紅蛋白、維生素D缺乏（否=0，是=1）為協(xié)變量，對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，年齡≥40歲、維生素D缺乏、糖調(diào)節(jié)受損為甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的危險(xiǎn)因素二元Logistic回歸分析

3 討論

甲狀腺結(jié)節(jié)是一種臨床常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確。很多學(xué)者認(rèn)為，影像技術(shù)的發(fā)展以及甲狀腺疾病的普遍篩查導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)過(guò)度診斷和治療[6]。目前已得到證實(shí)的甲狀腺結(jié)節(jié)影響因素包括年齡、遺傳、地理區(qū)域、飲食含碘量、電離輻射、體質(zhì)指數(shù)、糖代謝紊亂、雌激素、自身免疫紊亂、TSH升高[7-8]。本研究納入的167例研究對(duì)象中，年齡、糖調(diào)節(jié)受損為甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與之前的研究結(jié)果一致。

近年來(lái)，多項(xiàng)關(guān)于甲狀腺結(jié)節(jié)及血清25(OH)D關(guān)系的臨床研究顯示，不論是良性甲狀腺結(jié)節(jié)還是惡性甲狀腺結(jié)節(jié)，患者體內(nèi)的血清維生素D水平均低于健康人群，并且25(OH)D與甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[9-10]。各個(gè)年齡組的甲狀腺結(jié)節(jié)患者普遍存在維生素D缺乏，并且甲狀腺結(jié)節(jié)組織中的維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）水平低于結(jié)節(jié)旁正常組織，提示VDR缺乏可能與甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生有關(guān)[11]。一項(xiàng)納入14項(xiàng)病例對(duì)照研究的薈萃分析結(jié)果顯示：維生素D缺乏可能是甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素。

關(guān)于維生素D缺乏導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的可能機(jī)制如下：甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病與機(jī)體自身免疫功能紊亂相關(guān)，而包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在內(nèi)的大多數(shù)免疫細(xì)胞均具有VDR受體，維生素D與VDR結(jié)合可抑制Th細(xì)胞、B細(xì)胞增殖分化，從而改善機(jī)體免疫功能紊亂[12]。維生素D參與機(jī)體多種生理過(guò)程，如生殖、轉(zhuǎn)化、細(xì)胞凋亡、炎癥、血管生成和侵襲[13]。體外研究發(fā)現(xiàn)，維生素D通過(guò)與甲狀腺組織中的VDR結(jié)合影響單核苷酸多態(tài)性的表達(dá)，抑制甲狀腺細(xì)胞增殖和侵襲、促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞凋亡，從而減少甲狀腺結(jié)節(jié)的產(chǎn)生。血液中高濃度的TSH是促進(jìn)甲狀腺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)的主要因素，維生素D通過(guò)抑制cAMP的產(chǎn)生而減少TSH的激活，從而抑制甲狀腺結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)。

本研究結(jié)果顯示，甲狀腺結(jié)節(jié)患者血25羥基維生素D水平低于健康人群，維生素D缺乏是甲狀腺結(jié)節(jié)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與之前的研究結(jié)果一致。單發(fā)結(jié)節(jié)組與多發(fā)結(jié)節(jié)組相比，超聲C-TIRADS分級(jí)3類(lèi)及3類(lèi)以下組與分級(jí)4類(lèi)及4類(lèi)以上組相比，25(OH)D水平均無(wú)顯著差異，可能與樣本量較小有關(guān)。根據(jù)此次研究結(jié)果并不能明確得出維生素D缺乏與甲狀腺結(jié)節(jié)相關(guān)的結(jié)論，因此，需要更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究以及更多的實(shí)驗(yàn)研究加以驗(yàn)證，并闡明維生素D缺乏與甲狀腺結(jié)節(jié)相關(guān)的機(jī)制。