胰島素樣生長因子Ⅱ及胰島素樣生長因子結合蛋白-6血清水平與類風濕關節炎疾病活動度的關系研究

丁娟,莫基浩

(河南省洛陽正骨醫院/河南省骨科醫院,河南 洛陽 471002)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以慢性破壞性關節病變為特征的全身性自身免疫疾病,可導致關節畸形和功能喪失[1-3]。臨床治療的主要目標是防止關節破壞,保護關節功能,最大限度地提高患者的生活質量[4]。因此,及時、準確地評估病情,對于RA的治療具有重要價值。目前臨床用于評估RA病情的實驗室指標,如類風濕因子、抗環瓜氨酸肽抗體、C反應蛋白和血沉等指標的靈敏度和特異度均較低[5]。胰島素樣生長因子Ⅱ(insulin-like growth factorⅡ,IGF-Ⅱ)和胰島素樣生長因子結合蛋白-6(insulin-like growth factor binding protein-6,IGFBP-6)作為細胞增殖必需的調控因子,可有效調控細胞生長因子活性,對反映關節細胞活性具有重要參考價值,既往多用于惡性腫瘤的病情觀察和預后判斷,但關于其表達水平與RA疾病活動度的關系目前尚無定論[6-9]。為此,本研究探討了IGF-Ⅱ和IGFBP-6血清水平與RA疾病活動度的關系,以期為臨床診療該病提供新的思路。

1 臨床資料

1.1 一般資料選取2019年2月至2020年12月在河南省洛陽正骨醫院(河南省骨科醫院)住院治療的RA患者為研究對象。試驗方案經河南省洛陽正骨醫院(河南省骨科醫院)倫理委員會審查通過,倫理批件號:2023-LW-HG-0001-01。

1.2 納入標準①診斷為RA;②年齡≥18歲;③病例資料中包括IGF-Ⅱ血清水平、IGFBP-6血清水平及28個關節疾病活動性評分(disease activity score in 28 joints,DAS28)。

1.3 排除標準①病例資料不完整者;②病例資料中存在明顯錯誤者。

2 方 法

2.1 數據收集從病歷系統中提取數據,包括性別、年齡、體質量指數、病程、IGF-Ⅱ血清水平、IGFBP-6血清水平、DAS28。IGF-Ⅱ血清水平、IGFBP-6血清水平、DAS28均選擇入院后24 h測定的結果。根據DAS28將患者分為高度活動組(DAS28>5.1分)、中度活動組(3.2分

2.2 數據統計采用SPSS19.0軟件進行數據統計分析。3組患者性別的比較采用χ2檢驗,年齡、體質量指數、病程、IGF-Ⅱ血清水平及IGFBP-6血清水平的組間比較均采用單因素方差分析,IGF-Ⅱ血清水平及IGFBP-6血清水平的組間兩兩比較均采用LSD-t檢驗。采用Spearman相關分析評價RA疾病活動度與IGF-Ⅱ血清水平、IGFBP-6血清水平的相關性。以IGF-Ⅱ血清水平和IGFBP-6血清水平為自變量,以是否為高度活動為因變量(否=0,是=1)進行Logistic多因素回歸分析。檢驗水準α=0.05。

3 結 果

3.1 一般情況共納入158例RA患者,輕度活動組38例、中度活動組59例、高度活動組61例。3組患者的基線資料比較,差異無統計學意義,有可比性(表1)。

表1 3組類風濕關節炎患者的基線資料

3.2 數據分析結果輕度活動組和中度活動組的IGF-Ⅱ血清水平均低于高度活動組(P=0.003,P=0.000)、IGFBP-6血清水平均高于高度活動組(P=0.042,P=0.000);輕度活動組的IGF-Ⅱ血清水平低于中度活動組(P=0.003),IGFBP-6血清水平高于中度活動組(P=0.042)。見表2。Spearman相關分析結果顯示,IGF-Ⅱ血清水平與RA疾病活動度呈正相關(rs=0.720,P=0.000),IGFBP-6血清水平與RA疾病活動度呈負相關(rs=-0.671,P=0.001)。Logistic多因素回歸分析結果顯示,IGF-Ⅱ血清水平是RA疾病高度活動的危險因素,IGFBP-6血清水平是RA疾病高度活動的保護因素(表3)。

表2 3組類風濕關節炎患者的IGF-Ⅱ和IGFBP-6血清水平

表3 IGF-Ⅱ和IGFBP-6血清水平與類風濕關節炎疾病高度活動關系的Logistic多因素回歸分析

4 討 論

RA作為常見的關節炎癥,病情遷延難愈,可嚴重影響患者的生活質量[10-11]。既往相關研究顯示,RA的病理改變多因機體炎癥因子、免疫細胞及自身抗體共同作用所致,大部分患者通過非甾體抗炎藥、緩解病情抗風濕藥、生物制劑治療后癥狀可有效緩解,但仍有部分患者無法達到理想的治療效果[12-13]。Chen等[14]提出,RA患者由于存在過度滑膜增生,可誘導相關血管代償性新生,致使趨化因子表達量增加,繼而誘導炎癥因子及免疫細胞向受累關節遷移,從而誘發或加重關節炎癥。Cici等[15]發現,新生血管及過度增生的滑膜細胞等可誘發血管翳形成,且表現為“類腫瘤樣”性質,持續侵襲軟骨及周圍組織,導致關節出現畸形等不可逆性病變。因此,尋找相關反映機體生長因子表達的血液學指標,并探析其與病情活動度的關系,有利于指導臨床擬定針對性的治療方案。

IGF-Ⅱ作為目前臨床中已知的最為復雜的生長調控因子,可通過促進細胞的有絲分裂過程誘導細胞增殖、分化及生長[16-17]。IGFBP-6是分泌性糖蛋白的一種,由肝臟星形膠質細胞合成并廣泛分布于機體體液及組織中,一方面可通過IGF依賴途徑和細胞表面受體競爭性結合IGF-Ⅱ,從而阻礙IGF-Ⅱ介導細胞增殖、分化,抑制新生血管生成,從而減少血管翳形成,緩解RA癥狀[18-19]。此外,有研究提出,IGFBP-6具有的IGF非依賴途徑作用,可通過結合細胞質內的非IGF配體并激活細胞質-細胞核的移位等調節細胞增殖、分化過程[9,20-21]。本研究中高度活動組患者IGF-Ⅱ血清水平高于中度及輕度活動組,IGFBP-6血清水平低于中度及輕度活動組;輕度活動組的IGF-Ⅱ血清水平低于中度活動組,IGFBP-6血清水平高于中度活動組。這提示隨著RA患者病情活動度增高,外周血IGF-Ⅱ表達水平逐漸升高,IGFBP-6表達水平逐漸降低。Spearman相關性分析進一步證實,IGF-Ⅱ血清水平與RA疾病活動度呈正相關,IGFBP-6血清水平與RA疾病活動度呈負相關。Logistic多因素回歸分析結果同樣也證實了這一點。其原因可能為:IGF-Ⅱ可通過誘導細胞增殖促進代償性新生血管生成,為炎癥細胞提供高氧、高能量環境,加重關節炎癥;此外,滑膜細胞過度增殖產生的趨化因子促進炎癥因子及免疫細胞向軟骨組織遷移,同樣加重了關節炎癥;IGFBP-6對IGF-Ⅱ的抑制作用及通過IGF非依賴途徑調控細胞的作用,共同抑制代償性新生血管生成及炎癥細胞等向軟骨區遷移,從而對控制RA患者關節炎癥表現出積極作用。

本研究的結果提示,IGF-Ⅱ血清水平與RA疾病活動度呈正相關,IGFBP-6血清水平與RA疾病活動度呈負相關,二者可在一定程度上反映RA疾病活動度。由于本研究為回顧性研究,而且樣本量較小,同時也未完全排除其他因素對結果的影響,所得結論還有待進一步的研究證實。