補陽還五湯預防全髖關節置換術后深靜脈血栓形成有效性和安全性的Meta分析

孟祥亞,馬士超,陳秀民

(1.河南中醫藥大學骨傷學院,河南 鄭州 450002;2.濮陽市中醫醫院,河南 濮陽 457003)

深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)是全髖關節置換術后常見的并發癥,與手術創傷、術后血液呈高凝狀態及長時間制動等因素有關。由DVT引起的肺動脈栓塞是全髖關節置換術患者圍手術期死亡的主要原因[1]。目前臨床對于全髖關節置換術后下肢DVT的預防主要以應用抗凝藥物為主,其中低分子肝素、利伐沙班已被證實具有良好的療效,但仍有部分患者在規范應用抗凝藥物后發生DVT[2-3]。近年來,應用中醫藥預防全髖關節置換術后DVT的研究不斷涌現,有多項研究表明補陽還五湯可以降低全髖關節置換術后DVT的發生率[4-7]。為進一步評價補陽還五湯預防全髖關節置換術后DVT的有效性和安全性,我們基于現有的文獻進行了Meta分析,以期為臨床實踐提供循證醫學支持。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索應用計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普網、中國生物醫學文獻服務系統、PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science。中文檢索詞包括補陽還五湯、全髖關節置換術、人工全髖關節置換術、深靜脈血栓、靜脈血栓、靜脈血栓栓塞癥,英文檢索詞包括Buyang Huanwu decoction、total hip replacement、total hip arthroplasty、venous thrombosis。根據各數據庫的特點,使用主題詞結合自由詞的檢索策略,檢索時限均為建庫至2023年9月。

1.2 文獻篩選由2名研究人員獨立篩選文獻,首先將檢索結果導入Endnote X9軟件剔除重復文獻,再通過閱讀題目和摘要剔除不符合要求的文獻,最后通過閱讀全文確定最終納入的文獻。意見不一致時,通過討論或請第3名研究人員協助確定。

1.2.1文獻納入標準 ①研究類型為隨機對照試驗;②研究對象為接受全髖關節置換術的患者,患者年齡、性別、種族不限;③試驗組采用補陽還五湯治療或補陽還五湯聯合抗凝藥物治療,對照組采用抗凝藥物治療;④結局指標包括DVT發生率、血漿D-二聚體水平、血漿纖維蛋白原水平及不良反應發生率中的1種。

1.2.2文獻排除標準 ①病例數少于50例的文獻;②無法獲取全文的文獻。

1.3 數據提取和納入研究的偏倚風險評價由2名研究人員獨立進行數據提取和納入研究的偏倚風險評價,并進行交叉核對,意見不一致時通過協商解決。制作數據提取表,提取第一作者姓名、發表年份、研究對象基本信息、干預措施、療程、結局指標等信息。偏倚風險評價采用Cochrane偏倚風險評估工具。

1.4 數據統計采用RevMan5.4軟件進行統計分析。DVT發生率、不良反應發生率均使用RR作為合并效應量,血漿D-二聚體水平、血漿纖維蛋白原水平均使用SMD作為合并效應量。I2≤50%、P≥0.100時采用固定效應模型進行Meta分析,I2>50%、P<0.100時采用隨機效應模型進行Meta分析。采用漏斗圖評價發表偏倚。檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1 文獻檢索及篩選結果初步檢索得到127篇文獻,逐層篩選后最終納入了16篇文獻[8-23]。文獻篩選流程見圖1。

1)127篇文獻分別來源于中國知網(n=32)、萬方數據庫(n=27)、維普網(n=28)、中國生物醫學文獻服務系統(n=40)。圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果納入的16項研究涉及1445例患者,其中試驗組726例、對照組719例。納入研究的基本特征見表1,偏倚風險評價結果見圖2。

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入研究的偏倚風險評價結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1DVT發生率 16項研究[8-23]的結局指標中均包含DVT發生率,其中7項研究[8,11,15-16,18-19,22]檢測DVT的時間為術后第7天,另外9項研究[9-10,12-14,17,20-21,23]檢測DVT的時間為術后第14天,據此分為2個亞組,2個亞組納入的各研究間均不存在明顯異質性。固定效應模型分析結果顯示,術后第7天和術后第14天試驗組的DVT發生率均低于對照組(圖3)。

圖3 深靜脈血栓形成發生率的Meta分析森林圖

2.3.2血漿D-二聚體水平 10項研究[8-9,11,13-15,17,21-23]的結局指標中包含血漿D-二聚體水平,其中4項研究[8,11,15,22]檢測血漿D-二聚體水平的時間為術后第7天,6項研究[9,13-14,17,21,23]檢測時間為術后第14天,據此分為2個亞組,2個亞組納入的各研究間均存在明顯異質性;隨機效應模型分析結果顯示,術后第7天和術后第14天試驗組的血漿D-二聚體水平均低于對照組(圖4)。

圖4 治療后血漿D-二聚體水平的Meta分析森林圖

2.3.3血漿纖維蛋白原水平 8項研究[8-14,17]的結局指標中包含纖維蛋白原水平,其中2項研究[8,11]檢測纖維蛋白原水平的時間為術后第7天,6項研究[9-10,12-14,17]檢測時間為術后第14天,據此分為2個亞組,2個亞組納入的各研究間均存在明顯異質性;隨機效應模型分析結果顯示,術后第7天和術后第14天試驗組的血漿纖維蛋白原水平均低于對照組(圖5)。

圖5 治療后血漿纖維蛋白原水平的Meta分析森林圖

2.3.4不良反應發生率 3項研究[13,17,23]的結局指標中包含不良反應發生率,報告的不良反應主要以胃腸道出血、皮下血腫、皮膚瘀斑為主,各研究間不存在明顯異質性;固定效應模型分析結果顯示,試驗組的不良反應發生率低于對照組(圖6)。

圖6 不良反應發生率的Meta分析森林圖

2.4 發表偏倚分析結果基于DVT發生率的漏斗圖不對稱(圖7),提示存在發表偏倚的可能。

圖7 基于深靜脈血栓形成發生率的發表偏倚漏斗圖

3 討 論

有研究指出,在不干預的情況下,全髖關節置換術后DVT的發生率可達40%～80%[24-25]。在規范使用抗凝藥物的前提下,仍有1.8%～2.9%的患者會發生DVT[26]。因此,尋求更加有效的預防全髖關節置換術后DVT的手段具有較高的臨床價值。

中醫學中雖沒有下肢DVT這一病名,但從患者下肢腫脹、瘀斑、疼痛等臨床表現判斷,該病應歸屬中醫“股腫”范疇[27]。全髖關節置換術中不使用止血帶,患者術中出血量較多,可致患者氣血虧虛。氣為血之帥,氣血虧虛致氣不行血,加之術后久臥傷氣,導致經脈瘀滯,脈道閉塞,瘀血內生,發為本病。針對該病的治療,中醫辨證為氣虛血瘀證,以益氣活血為治療原則。補陽還五湯出自清代王清任《醫林改錯》,由黃芪、當歸尾、赤芍、地龍、川芎、桃仁、紅花組成[28]。方中重用生黃芪大補脾胃中氣,使氣旺血行,祛瘀而不傷正;當歸尾善于活血,兼能養血,化瘀而不傷血;佐以川芎、赤芍、桃仁、紅花,活血化瘀,疏通經絡;地龍性善走竄,善于通絡,與黃芪配合,可加強補氣通絡之力,使藥力能周行全身。諸藥合用,則氣旺血行,瘀消脈通,筋肉得以濡養,痿廢自能康復。

纖維蛋白原是血液發生血栓及處于血栓前狀態的分子標志物[29]。當血管受損時,血液中的凝血酶原被激活轉變為凝血酶,凝血酶促使纖維蛋白原合成纖維蛋白單體,后者通過一系列反應形成穩定的纖維蛋白網[30]。當纖維蛋白原水平升高時,血小板可以通過纖維蛋白網聚集在損傷的血管內皮上,從而導致血栓形成。D-二聚體是纖維蛋白降解后的一種特異性產物,常被用來預測機體是否形成血栓,其敏感性和特異性分別為100.0%和85.5%[31-32]。機體未受到損傷時,抗凝、纖溶、凝血系統間保持動態平衡,但當手術導致血管損傷時,纖溶系統被激活,纖維蛋白的降解速度加快,D-二聚體水平明顯升高,從而導致DVT形成。本研究顯示,補陽還五湯能夠降低全髖關節置換術后DVT的發生率、血漿纖維蛋白原水平及血漿D-二聚體水平。

本研究的局限性包括:①納入的各項研究中,試驗組使用的補陽還五湯藥物組成并不完全一致,而且療程和結局指標檢測時間也不一致,可能會影響分析結果的準確性;②部分結局指標數值單位不一致,導致檢驗效能偏低;③納入的各項研究,其研究設計均存在一定缺陷,導致偏倚風險偏高;④漏斗圖顯示本研究存在一定的發表偏倚。

現有的證據表明,與單獨使用抗凝藥物相比,全髖關節置換術后單獨使用補陽還五湯或聯合應用抗凝藥物能更好地降低DVT發生率、血漿D-二聚體水平及血漿纖維蛋白原水平,而且安全性更高。