基于Markov 模型的肺結節低劑量螺旋CT篩查衛生經濟學評價

劉乃嘉，王長勝，申依然，杜玉萍，王崇霖，蘇強，孫麗翠

1 中國疾病預防控制中心營養與健康所，北京 100050；2 首都醫科大學附屬北京友誼醫院腫瘤中心；3 西安交通大學生命科學與技術學院

國家癌癥中心的統計數據顯示，2022 年我國新發癌癥約482 萬例、死亡約321 萬例，在男性中肺癌的發病率和死亡率均居首位，在女性中肺癌的發病率居第2 位、死亡率居首位［1］。肺癌是我國的首要癌癥負擔［2］。據中國疾病預防控制中心估算，肺癌患者家庭每年因診治、護理產生的直接和間接經濟負擔高達310 億元。在我國，大多數肺癌患者就診時已屬晚期，5 年生存率僅5.3%［3］。而早發現、早治療是延長肺癌患者生存時間的關鍵。成本效用分析是衛生經濟學評價的主要方法之一。Markov模型被廣泛用于腫瘤篩查的成本效用分析，其結構是基于腫瘤自然病史的統計模型，通過模擬一段時間內不同健康狀態之間的轉換來預測腫瘤的發展過程［4］。早期肺癌患者多表現為直徑≤3 cm 的肺結節。低劑量螺旋CT（LDCT）是國內外早期肺癌篩查的重要手段［5］。但目前國內鮮有肺結節LDCT篩查衛生經濟學評價的研究報道。本研究基于Markov 模型評價了肺結節LDCT 篩查的衛生經濟學。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以2021 年1 月—2023 年5 月在首都醫科大學附屬北京友誼醫院接受LDCT 篩查時發現有肺結節的患者為研究對象。所有研究對象為初次發現肺結節（結節最大直徑≤3 cm），經組織病理檢查明確結節性質，肺結節LDCT 篩查隨訪至少2 次，并排除轉移性肺結節。共納入肺結節患者533 例，其中惡性結節83例、良性結節450例。

1.2 研究方法

1.2.1 篩查策略 本研究假設以我國10萬名55歲及以上人群為肺結節篩查對象，模型起始年齡設定為55歲、終止年齡設定為74歲，循環周期為1年，共模擬20 個周期。肺結節篩查策略分為兩類：①LDCT 篩查：在Markov 模型每個循環內對全部10萬人進行LDCT 篩查，監測肺結節狀態；②不篩查（自然發展）：不對人群進行任何醫學干預。

1.2.2 肺結節Markov 狀態及其模型 根據結節類型將肺結節的自然發展史分為五種狀態：無結節、低危肺結節、中危肺結節、高危肺結節、肺癌［6-7］，如圖1。依據結節最大直徑劃分為低、中、高危肺結節：①低危肺結節：結節最大直徑＜5 mm；②中危肺結節：結節最大直徑5～＜15 mm；③高危肺結節：結節最大直徑≥15 mm。

圖1 肺結節自然史模型

本研究利用TreeAge Pro 2011 軟件構建Markov模型。決策分支為LDCT 篩查與不篩查兩種策略，每種策略包括無結節、低危肺結節、中危肺結節、高危肺結節、肺癌五種Markov狀態。每種Markov狀態在進入下一個循環時可能發生以下事件：穩定在原狀態、緩解、進展或癌變。

本研究設定：①循環終點為終止年齡，肺癌為吸收態，患者一旦發展為肺癌狀態則改變狀態為循環終點且不向其他狀態轉移；②假設肺結節不能完全吸收，即肺結節不能從低、中、高危狀態轉移至無結節狀態；③當年篩查出的肺癌患者全部接受手術治療。

1.2.3 Markov模型參數

1.2.3.1 轉移概率 本研究將肺結節的自然史劃分為五種狀態，研究對象可能處于五種狀態中的任意一種（去除肺癌狀態）。在每個循環周期內，研究對象可從各個狀態向其他狀態轉移，也可在原狀態停留。每種狀態之間相互轉換的可能性用概率來描述，即轉移概率。本研究使用R 語言中的MSM 擴展包構建多狀態馬爾可夫模型［8］，基于研究對象的臨床資料獲得肺結節各狀態間的轉移概率矩陣，見表1。查閱相關文獻獲得低、中、高危肺結節及肺癌的發病率分別為1.20‰、1.95‰、1.85‰、0.35‰［2，9］。

表1 肺結節各狀態間的轉移概率矩陣

1.2.3.2 成本 本研究成本主要包括篩查成本和治療成本。篩查成本為每人次LDCT 檢查所需費用。治療成本僅分析直接醫療成本，即確診肺癌后經臨床路徑治療所產生的全部醫療費用。成本來源于2019 年—2022 年首都醫科大學附屬北京友誼醫院收治的肺癌患者費用數據，LDCT 檢查成本為660.50 元/例，經LDCT 篩查發現的早期肺癌治療成本為56 566.98 元/例，未經LDCT 篩查確診的肺癌治療成本為62 035.06 元/例。由于LDCT 篩查的長期性，本研究根據3%貼現率［10］對成本以及健康效用值進行貼現，以消除時間因素對貨幣的影響。

1.2.3.3 健康效用值 在衛生經濟學評價中，健康效用值為0～1，通常將完全健康的效用值設定為1，死亡的效用值設定為0。健康效用值越大，生活質量越好。本研究參考NAFEES 等［11］研究設定了肺結節患者不同狀態的健康效用值。無結節狀態、低危肺結節狀態、中危肺結節狀態、高危肺結節狀態、LDCT 篩查發現的早期肺癌狀態以及疾病自然發展的肺癌狀態健康效用值分別為1、0.691 8、0.672 5、0.653 2、0.473 4、0.293 6。

1.2.4 衛生經濟學分析 在成本效用分析中，為了度量效用，經濟學家引入質量調整生命年（QALY）作為效用指標，其計算公式：QALY=，其中n為時間階段數、Uj為在j時間段的健康效用值、tj為時間區間的長度。

成本效用比（CUR）表示單位效用的成本。當效用指標為QALY，則表示每挽救一個QALY所需花費的成本，其計算公式：CUR=C/U，其中C 為某方案的人均成本、U為某方案的人均QALY。

增量成本效用比（ICUR）是衛生經濟學評價中兩種不同方案的成本差值與健康產出差值的比值，其計算公式：ICUR=（C1-C2）/（U1-U2），其中C1 為方案1 的總成本、C2 為方案2 的總成本、U1 為方案1的效用值、U2為方案2的效用值。

參考WHO衛生經濟學評價標準［12］，當ICUR＜人均GDP 時為非常經濟有效；人均GDP＜ICUR＜3 倍人均GDP時為經濟有效；ICUR＞3倍人均GDP時為非經濟有效。評價某種方法是否為優勢策略，可將支付意愿評價閾值設定為3 倍人均GDP。若某種決策的ICUR小于該閾值，則為優勢策略，并從成本、健康效用值等方面進行敏感性分析，將成本和健康效用值參數變動范圍設定為 ± 10%，貼現率取值范圍設定為0～5%，以3 倍GDP 作為期望值，分析結果用旋風圖表示，評價模型的穩定性及相關參數對結果的影響。

2 結果

2.1 基于Markov 模型的肺結節篩查成本效用分析結果 從55～74 歲，該模型經20 次循環后，全部10萬人LDCT 篩查的總成本為3 543 088 618 元，不篩查的總成本為2 758 957 967 元，LDCT 篩查策略相較于不篩查策略的總成本增加了784 130 651 元。采用LDCT篩查策略獲得的總效用值為1 932 221個QALY，每挽救一個QALY 需花費1 833.69 元；不篩查策略獲得的總效用值為1 924 225 個QALY，每挽救一個QALY 需花費1 433.80 元。采用LDCT 篩查策略獲得的總效用值比不篩查策略獲得的總效用值高7 996個QALY。

2.2 基于Markov 模型的肺結節篩查增量成本效用分析結果 以不篩查策略為標準組，LDCT 篩查策略總的增量成本為784 130 651 元，額外獲得7 996個QALY，ICUR 約為98 059.77 CNY/QALY，即每獲得一個QALY需多花費98 059.77元。

國家統計局數據顯示，2022 年我國人均GDP 約為85 698 元。采用WHO 衛生經濟學評價標準，計算得出3 倍人均GDP 為257 094 元，LDCT 篩查策略的ICUR 大于1 倍人均GDP，但小于3 倍人均GDP，為優勢策略。

2.3 Markov 模型的敏感性分析結果 對該模型進行敏感性分析，取對兩種策略影響排在前5 位的變量繪制旋風圖，如圖2。結果顯示，各變量在其敏感性分析的范圍內無論如何變化，都不會對ICUR產生較大影響，表明該模型具有較好的穩定性。

圖2 LDCT篩查策略與不篩查策略的敏感性分析結果

3 討論

在我國肺癌的發病率和死亡率均居癌癥首位，不僅嚴重危害人民的身心健康，還給社會和家庭帶來了沉重的經濟負擔。肺癌的早期表現為肺結節，一般是最大直徑≤3 cm的類圓形或不規則形結節，影像學表現為高密度陰影，可單發亦可多發，邊界清晰或不清晰。隨著醫學影像技術不斷發展，越來越多的肺結節在體檢中被發現。國內外指南對肺結節危險度的劃分各有不同，但基本上依據肺結節直徑和密度劃分為高危、中危、低危。對于體檢發現的肺結節患者，應對其危險度進行分級管理，以便及早發現和治療惡性結節（即早期肺癌），從而延長患者生存時間，提高其生活質量，還能降低社會和家庭的經濟負擔。

近年研究發現，國內肺結節的檢出率顯著提高，其中一個重要原因是胸部CT 掃描的普及。LDCT 篩查是主動發現早期肺癌最有效的手段，相較于傳統胸片篩查，其敏感性明顯提高，并且輻射量較低。肺結節發病率升高與年齡增長、長期吸煙關系密切。美國國家肺癌篩查試驗是目前能夠證實LDCT 篩查肺癌有效的較大規模試驗，其高危人群的年齡定義為55～74 歲，同時考慮吸煙史［13］。目前，國內外研究多是對肺癌篩查項目的經濟學評價。部分應用Markov 模型研究顯示，在肺癌高危人群中開展每年一次的LDCT 篩查經濟有效。羅楊等［14］研究發現，≥55 歲人群的肺結節陽性率和肺癌檢出率明顯高于＜55 歲人群。因此，在≥55 歲人群中開展早期肺癌篩查是防治肺癌的一種有效策略［15-17］。但目前國內鮮有肺結節LDCT 篩查衛生經濟學評價的研究報道。

Markov 模型最早用于研究慢性疾病的發展過程，后來逐漸應用于衛生經濟領域。本研究構建了肺結節LDCT篩查的Markov模型，根據肺結節發展的自然史劃分為無結節、低危肺結節、中危肺結節、高危肺結節以及肺癌五種狀態，并設定這五種狀態間可能的轉換，模擬肺結節的發展過程，結合篩查成本、治療成本以及QALY，評價我國10萬名55歲及以上人群分別在肺結節LDCT 篩查與不篩查兩種策略下的衛生經濟學。該模型經20次循環后，成本效用分析結果顯示，LDCT篩查策略的總成本及獲得的總QALY均高于不篩查策略。ICUR是對衛生干預方案進行經濟學評價最常用的分析指標，包含了對更優健康產出的追求和對健康支付意愿的考慮。ICUR越小，表明該策略每增加1個QALY所需投入的成本越少，越經濟合理。參考WHO 標準，將不篩查策略作為標準組，LDCT 篩查策略的ICUR 大于1 倍人均GDP 但小于3 倍人均GDP，小于ICUR 的閾值，說明LDCT篩查所需投入的成本在可接受范圍內，為優勢策略，進一步證實肺結節LDCT篩查策略經濟有效。

但本研究也存在一定局限性，如目前我國尚無大規模臨床肺結節LDCT 篩查的報道，模型中的數據來源于我國北方地區，而且有部分參數只能從國外臨床研究中獲得；本研究收集的治療費用多來自于早期肺癌患者，而中晚期肺癌患者在反復治療中會產生大量費用，這可能會低估肺結節LDCT 篩查的效用。因此，在后續研究中，我們會繼續擴大肺結節的樣本量，增加對各年齡段的效用分析，以期獲得更科學、更精準的研究結論。

綜上所述，在我國55 歲及以上人群中開展每年一次肺結節LDCT 篩查的ICUR 小于3 倍人均GDP，具有一定的經濟學效用，該篩查策略有利于肺癌的“早發現、早診斷、早治療”。