免疫檢查點抑制劑相關神經毒性的診治現狀及研究進展

摘要：免疫檢查點抑制劑（ICIs）在腫瘤治療方面取得了突破性進展。接受ICIs治療的患者可能會因免疫系統活動上調而出現免疫相關不良事件（irAEs）。隨著ICIs使用增加，irAEs的報道越來越頻繁，并成為許多患者的重要挑戰。神經系統irAEs包括腦炎、脊髓炎、腦膜炎、周圍神經病、重癥肌無力和肌炎等，由一組獨特的神經炎癥疾病組成。這些疾病罕見但嚴重，死亡率很高。神經系統irAEs患者通常對免疫調節療法有反應。因此，早期識別和治療是改善其預后的重要途徑。

關鍵詞：免疫檢查點抑制劑;免疫相關不良事件;神經毒性;糖皮質激素

中圖分類號：R730.5" " " " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.08.039

文章編號：1006-1959（2023）08-0175-05

Current Status and Research Progress in the Diagnosis and Management of

Immune Checkpoint Inhibitor-related Neurotoxicity

CHEN Hua-chun1，WU Xiao-yu1，CHEN Gui-yuan2，LU Zhou-xiao1，NI Xiao-wei1，DING Ming-xing2

（1.Department of Respiratory and Critical Care Medicine，Jinhua Guangfu Cancer Hospital，Jinhua 321000，Zhejiang，China;

2.School of Medicine，Jinhua Polytechnic，Jinhua 321007，Zhejiang，China）

Abstract：Immune checkpoint inhibitors （ICIs） have made a breakthrough in cancer therapy. Patients treated with ICIs may develop immune-related adverse events （irAEs） due to the upregulated activity of the immune system. With the increasing use of ICIs， irAEs are more frequently reported and have become important challenges in many patients. Neurological irAEs， which include encephalitis， myelitis， aseptic meningitis， peripheral neuropathy， myasthenia gravis， and myositis， consist of a distinct group of neuroinflammatory disorders. These disorders are rare but frequently severe with high mortality. Patients with neurological irAEs are generally responsive to immune-modulating therapy. Therefore， early recognition and treatment are the most important ways to improve their prognosis.

Key words：Immune checkpoint inhibitors;Immune-related adverse events;Neurotoxicity;Glucocorticoid

免疫檢查點調節免疫反應，主要通過細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA4）和程序性細胞死亡蛋白1（programmed cell death 1，PD-1），與特異性配體B7-1/B7-2或PD-L1/PD-L2結合后產生的抑制性免疫反應，維持免疫學的自我耐受，防止自身免疫，并調節免疫反應的幅度[1]。抑制CTLA4或PD-1/PD-L1檢查點通路，可以增加T細胞的特異性抗腫瘤免疫反應，從而抑制腫瘤細胞增殖。目前，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）已逐漸被批準為新型抗癌療法，常用的有PD-1抑制劑[納武利尤單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）]、PDL-1抑制劑[阿替利珠單抗（atezolizumab）、度伐利尤單抗（durvalumab）]及CTLA4抑制劑[伊匹木單抗（ipilimumab）、曲美木單抗（tremelimumab）]，用于有效治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、晚期霍奇金淋巴瘤，以及高度微衛星不穩定的或存在錯配修復缺陷的實體瘤[2]。但在臨床獲益同時，ICIs可打破自身免疫平衡，導致多種免疫相關不良事件（immune-related adverse events，irAEs）/毒性，發生率達66%～72%[3]，常累及皮膚、腸道、肺、肝臟、內分泌器官等靶器官。雖然神經系統的irAEs發生率較低，但腦炎、Guillain-Barré綜合征（GBS）或重癥肌無力（MG）等毒性反應都有可能發展成嚴重甚至致命的后果[3，4]。因此，ICIs的神經系統irAEs應該引起注意并及時處理。本文對ICIs單一治療和聯合治療后神經毒性的臨床特點及應對策略作一綜述，為臨床進行早期鑒別和精準處理提供參考。

1 ICIs相關神經系統毒性的流行病學

ICIs的神經系統毒性占所有已報告的irAEs的1.0%～12.0%，其中一項包括59項臨床研究、涉及920例患者的回顧性調查分析顯示，CTLA-4抑制劑致神經系統irAEs的發生率為3.8%，PD-1抑制劑為6.1%，CTLA-4抑制劑聯合PD-1抑制劑為12.0%[5]。Cuzzubbo S等[6]進行的III期臨床實驗（EORTC18071）報道了成人抗CTLA-4（易普利姆單抗）組的神經系統irAEs的發生率為4%。在1.9%的抗CTLA-4（易普利姆單抗）、0.2%～0.4%的抗PD-1和0.1%～1%的抗PD-L1治療患者中出現包括3～4級嚴重神經系統irAEs[7]。表明神經系統irAEs在接受抗PD-1和抗CTLA-4抗體聯合治療的患者中更常見，抗PD-1抗體的發生率低于抗CTLA-4抗體并影響其他器官系統的irAEs的發生。

irAEs的發生頻率取決于所使用的制劑、暴露時間和給藥劑量，也取決于患者的內在風險，出現的時間往往由受影響的器官系統所決定。神經系統irAEs發生最常見的癌癥是黑色素瘤（30%）和非小細胞肺癌（26%）[8]，中位時間為6周（1～74周）[5]，所有病例的發生均是急性或亞急性的，并且與腫瘤應答反應相關。研究表明[9-11]，接受ICIs治療發生irAEs患者中，分別有80%和75%的患者發生于開始接受免疫療法的前4個月內。由此可見，神經系統的irAEs多發生于患者ICIs治療的誘導階段，尤其需要監測前4個月內神經系統irAEs的發生。多數神經系統irAEs為1～2級，由非特異性癥狀組成，如頭痛、味覺障礙或頭暈，嚴重的神經系統irAEs（≥3級）低于1%，常見有腦炎和MG[5，12]。總體上ICIs神經系統毒性發生率為1%～3%[13]，具有可逆性，因其嚴重性和潛在致命性，故早期發現并及時治療極為重要。

2 ICIs相關神經系統毒性的診斷

ICIs治療的患者通常患有晚期或轉移癌癥，接受過標準化療和/或靶向腫瘤治療，具有神經毒性特征及/或神經系統并發癥。同時已知癌癥本身有以轉移或癌性腦膜炎的形式侵入中樞神經系統的傾向。因而在診斷神經系統irAEs之前需要仔細的臨床病史以及徹底的醫學檢查，以涵蓋所有可能的診斷。首先，詢問患者臨床病史非常重要，尤其是既往患有人類白細胞抗原（HLA）相關的自身免疫疾病。HLA可能與神經系統irAEs發生相關，如Chang H等[13]發現由阿替利珠單抗引發的5例中樞神經系統并發癥患者中，有3例攜帶罕見的HLA-B*27：05等位基因，該等位基因已知與強直性脊柱炎、銀屑病和炎癥性腸病等其他免疫介導疾病有關。ICIs和癌癥的類型也影響神經表型，抗PD1/PD-L1治療后更容易發生MG，抗CTLA4治療后更容易發生腦膜炎。其次，需要了解患者應用ICIs的類型、發病及給藥信息。發生神經系統irAEs的風險因所采用的ICIs類型而異，聯合治療的風險更高，且大多數毒性發生在治療的前4～6個月內[14]。

所有在ICIs治療期間出現神經系統疾病的患者均需接受正式的神經系統評估，且應鼓勵專門用于ICIs相關不良事件的多學科診療。與血清檢測同時，進行包括重復性神經刺激、單纖維肌電圖和針刺肌電圖等的電生理診斷，以確定ICIs以外的其他原因。出現肌炎表型的患者可有肌酸激酶（CK）升高，磁共振成像（MRI）可顯示肌肉水腫，還應考慮單纖維肌電圖。對肌炎和肌無力綜合征患者，需進行心電圖（ECG）和心臟特異性肌鈣蛋白劑量來評估心臟受累情況。腰椎穿刺尤其適用于神經傳導研究，提示脫髓鞘模式（如GBS和相關疾病）或存在多發性單神經炎的患者。腦脊液檢查應包括細胞計數和分類、蛋白質、葡萄糖、細胞學及微生物學檢測。結合臨床表現和其他非神經性自身免疫性疾病病史，應考慮血清和腦脊液中的抗體檢測。腦和/或脊柱MRI有助于輔助診斷，尤其是當臨床檢查提示多灶性表現時。腦電圖（EEG）也是一項基本檢查，特別是對于有疑似癲癇病史或意識水平改變的患者。

3 ICIs相關神經系統毒性的臨床特征

研究顯示[15]，中樞神經系統的irAEs發生率為0.46%;全部歸類為等級≥3，最常見的irAEs包括腦炎、無菌性腦膜炎和脊髓炎。還有一些極為罕見，如多發性硬化癥（MS）、腦后部可逆性腦病綜合征、神經結節病、腦血管炎、Tolosa-Hunt綜合征和腦干病變[16]。鑒于中樞神經系統irAEs的高死亡率[腦炎（6.3%～12.8%）、腦膜炎（7.4%～8.3%）]，患者應及時確診并立即用免疫調節劑治療[17，18]。腰椎穿刺和神經影像學檢查對診斷中樞神經系統神經irAEs具有重要意義。周圍神經系統irAEs較中樞神經系統的更多見，最常見的irAEs包括周圍神經病變（含GBS）和MG。各種神經肌肉疾病的irAEs可以在一位患者身上同時發生，不同的神經肌肉疾病的irAEs患者可以有相似的臨床表現，例如眼球運動無力可以在免疫相關肌炎患者中觀察到。此外，就像肌炎一樣，許多MG患者（47%）的CK升高，當接受ICIs治療的患者出現神經肌肉疾病癥狀時，應同時評估各種神經系統的irAEs。

3.1中樞神經系統毒性的臨床特征

3.1.1腦炎" 腦炎是一種罕見的神經系統irAEs，占所有神經毒性的13%[4]，但ICIs引發的中樞神經毒性中最常見，可能為邊緣腦炎和非邊緣腦炎。常見的癥狀是精神狀態改變和認知障礙，各占約50%，其他有癲癇發作、精神障礙和運動障礙等[4]。腦脊液幾乎均有異常，但為細胞計數和蛋白質水平增加等改變輕微，腦脊液IgG水平可增高，提示ICIs對于B細胞功能和分化產生影響。約有1/4的病例MRI顯示出現內側顳葉高信號。約50%的患者表現出神經元抗體陽性，最常見的是針對細胞內抗原的抗體（尤其是Ma2或Hu），其存在與邊緣表型和更差的結果相關[19]。irAEs所導致的腦炎在病理上可表現為廣泛的脫髓鞘改變、水腫及壞死改變或血管周圍及腦實質當中的大量淋巴細胞浸潤，但多數病例缺乏病理檢查結果。ICIs所致的免疫介導腦炎具有癥狀的多樣性和非典型性，診斷較為困難。有報道在少數可獲得ICIs前血清樣本的病例中，甚至在ICIs開始之前就存在腫瘤神經抗體[20]，提示這些抗體檢測的潛在預測價值。

3.1.2腦膜炎" 由ICIs引發的腦膜炎總體上較罕見，占所有神經系統irAEs的3%，通常在ICIs應用后的第1～7周間發生，其特點是精神狀態改變、發熱、頭痛、惡心和嘔吐，因此很難與傳染性或癌性腦膜炎鑒別[4]。在這種情況下，微生物學研究的陰性結果、腦脊液中缺乏腫瘤細胞以及腦脊液葡萄糖正常是診斷ICIs相關腦膜炎的必要條件，此外，在極少數情況下可能會輕微降低葡萄糖（14%）[19]。除了不同的臨床表現外，還有下述表型與ICIs相關腦炎不同：腦膜炎中腦脊液細胞計數較高，且神經元抗體不存在，腦膜高信號/增強是最常見的MRI異常，預后一般優于腦炎[19，21]。

3.1.3脊髓炎" 當接受ICIs治療的患者出現急性或亞急性發作的下肢和上肢無力、感覺異常、區域性麻木和膀胱/腸道問題，通常有雙側癥狀，應懷疑是免疫性脊髓炎，并需與感染性脊髓炎、脊髓壓迫和脊髓轉移相鑒別。患者以男性居多，發病年齡中位數為63歲，常見抗AQP4抗體陽性[22]。同時建議完善血清維生素B12、促甲狀腺激素（TSH）、人體免疫缺損病毒（HIV）、梅毒、ANA等檢測及頭顱與脊髓MRI，評估腰穿腦脊液白細胞計數、蛋白、糖、氯化物水平及病毒定性與細胞學。

3.2周圍神經系統毒性的臨床特征" 周圍神經病外周神經病變是ICIs治療的第2大常見神經系統副作用，發生率為5%，其中0.4%為重型（≥3級），明顯低于化療引起的周圍神經病[4，23]。常見急性或亞急性多發性神經根神經病，尤其是脫髓鞘模式，但也有慢性和混合或純軸突形式的報道[24]。偶見自主神經功能障礙和呼吸衰竭，可以根據肌電圖檢查、腦脊液炎癥異常、抗神經節苷脂抗體陽性進行診斷。其他值得注意的表型是小纖維神經病、Miller-Fisher綜合征、多發性單神經炎和感覺神經元病，顯示出明顯的異質性。在接受ICIs治療的腫瘤患者中，免疫介導的顱神經病變的診斷尤其具有挑戰性，常有腦脊液異常和造影劑增強，需要對每位顱神經病變患者進行仔細評估，以排除軟腦膜疾病及腫瘤播散。復視和視力喪失在癌性腦膜炎中更常見，面部無力和聽力損失在ICIs相關顱神經病變中更常見[25]。免疫相關GBS是免疫性神經病最重要的表型之一，其特點是進行性的，最常見的是對稱性肌無力，腱反射消失或減少。免疫相關GBS的發病率約為0.3%[25]，抗PD-1/PDL1治療的發生率較低，而聯合治療的發生率更高，發病的中位時間為65.5 d，多數沒有同時出現irAEs[18]。腦脊液檢測可見蛋白和細胞學異常，MRI檢查可觀察到受累神經結構的高密度或增強。雖然在特發性GBS中不建議使用類固醇，但可在免疫相關中試用糖皮質激素。

3.2.1 MG" 在ICIs引起的肌無力綜合征中，MG最常見。目前認為，ICIs可導致潛在的自身免疫系統紊亂，如易普利姆單抗可通過誘導T細胞，介導產生乙酰膽堿受體抗體（AChR），引起MG的發生或惡化。臨床上，ICIs觸發的MG以全身性的形式出現，患者可表現為延髓和呼吸系統受累，導致死亡，多數患者在治療開始后7～11周開始出現癥狀[4]。由于肌炎和MG的臨床表現非常相似且可同時存在，因此MG的診斷必須有典型的肌電圖表現和AChR檢測的支持抗體，半數患者都有陽性表現[4]。10.2%～47%的患者在接受積極的類固醇、免疫球蛋白及血漿置換等積極治療后死亡，多伴有肌炎和心肌炎[3]。

3.2.2肌炎" 肌肉受累是最常見的神經系統irAEs，常見類型是壞死性自身免疫性肌炎、皮肌炎和多發性肌炎，還有眼眶肌炎、嗜酸性筋膜炎等較罕見。通常表現為肌痛，隨后是肢帶和軸向無力，常見眼部和延髓受累，近25%的患者出現呼吸衰竭[4]。在極少數情況下，肌炎可能與心肌炎和MG同時發生，被稱為重疊綜合征，有報道ICIs誘導的肌炎中32%出現相關心肌炎，15.6%伴有MG，3.3%同時出現心肌炎和MG[3，26，27]。應該警惕心功能不全的發生，其等級變化很大，從無癥狀的肌鈣蛋白水平升高或心電圖異常到惡性心律失常和猝死，合并心肌炎的患者其死亡率明顯較高。實驗室檢查常顯示肌酸激酶（CK）升高，但1/3的患者可能沒有升高[12，28]。電生理檢查顯示肌源性損害，肌肉活檢可見壞死的肌纖維和炎癥變化。盡管一些ICIS誘發的肌炎患者可能有AChR抗體，但沒有神經肌肉接頭功能障礙的臨床或電生理學證據[29]。

4 ICIs相關神經系統毒性的精準管理

鑒于神經系統irAEs均可導致嚴重的后遺癥或死亡，快速診斷和治療極為關鍵。對于接受ICIs治療的患者，一方面停止腫瘤治療可能會降低藥物的治療效率，而另一方面嚴重的神經系統irAEs會縮短患者的生存期，因此需要多學科團隊應參與管理決策[11]，盡管指導其科學管理的證據有限，但仍包含一些基本規則。

首先，一旦懷疑有神經毒性，應停止ICIs治療。然后進行廣泛的檢查，尋找替代原因，確定涉及哪些神經結構，評估嚴重程度，檢測并發的非神經毒性，并客觀化神經系統中免疫激活的跡象。所有重度神經毒性患者必須入院進行評估，對于肌炎、MG和GBS患者，需強制進行重復呼吸系統評估。其次，當高度懷疑神經毒性時，必須迅速開始使用糖皮質激素[5]。口服以1 mg/（kg·d）潑尼松等效劑量給藥數周，然后逐漸減量;在嚴重毒性的情況下，即當患者的自主性因神經系統癥狀顯著受損時，建議使用大劑量靜脈注射糖皮質激素（甲基強的松龍500～1000 mg/d，持續3～5 d）[14]。在大多數神經系統irAEs中，停用ICIs或在使用糖皮質激素進行免疫治療后，神經系統癥狀會有所改善，但不具備特異性，因腦轉移、癌性腦膜炎和腦膿腫的患者也可使用糖皮質激素來改善[30]。此外，為避免掩蓋特定的放射學特征，通常建議在進行神經影像學檢查之前使用。

雖然糖皮質激素是ICIs毒性管理的支柱，但在神經系統受累的情況下，起作用仍可能有限。ICIs神經毒性是多種多樣的，臨床表現和結局差異很大。并非所有類型的神經毒性都應以相同的方式治療，而對糖皮質激素缺乏反應并不能排除神經系統irAEs的診斷，需要額外的二線免疫抑制劑。例如，無腦實質受累體征的無菌性腦膜炎預后良好，可僅使用皮質類固醇治療;而肌炎、MG和急性多發性神經根神經病等除皮質類固醇外，還應靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換等二線治療，可能會帶來額外的益處[5]。如果4～6周后無改善，可考慮口服免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤）[31]。中樞神經系統受累通常預后更嚴重，使許多患者具有持續或永久性認知缺陷。因此，當有腦炎或脊髓炎的臨床或放射學證據，或者當患者有副腫瘤抗體時，除了皮質類固醇外，還需要長期免疫抑制劑。

5總結及展望

ICIs的出現已經改變，并且還將繼續改變惡性腫瘤治療格局，隨著越來越多的應用以及新型免疫藥物和表達聯合療法的出現，臨床實踐中會面臨越來越多的irAEs，包括神經毒性。目前糖皮質激素依然是處理ICIs相關神經毒性最主要的手段，但其帶來的不良反應同樣值得關注。ICIs相關神經毒性尚存在許多挑戰，其臨床表現易與腫瘤導致的臨床癥狀混淆，尤其在發病早期不易識別，容易延誤治療。國內尚缺乏標準的ICIs相關神經毒性診治共識指導意見，如適時重啟ICIs治療，糖皮質激素療效不佳患者的綜合治療等證據不一。ICIs相關神經毒性的發生涉及多種因素，其分子機制尚不清楚，尚無明確有效的單一或組合標志物可以準確判斷其發生風險，如何篩選出可能發生3級或4級神經毒性的危險人群，還有待未來更多、更廣泛的多學科團隊合作探索，開展基礎及前瞻性臨床研究。

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收稿日期：2022-06-30;修回日期：2022-08-12

編輯/肖婷婷

基金項目：1.浙江省基礎公益研究計劃項目（編號：LGD21C040001）;2.金華市科技計劃項目（編號：2022-3-146）

作者簡介：陳華春（1985.2-），男，浙江蘭溪人，本科，副主任醫師，主要從事呼吸病學研究

通訊作者：丁明星（1968.8-），男，浙江金華人，碩士，教授，主要從事腫瘤學研究